Limitações do uso de polifenóis na modulação do Nrf2 para o tratamento da diabetes

A ideia de que substâncias naturais como os polifenóis podem contribuir para o tratamento de doenças complexas como a diabetes mellitus é atrativa, especialmente diante das limitações dos tratamentos farmacológicos tradicionais. No entanto, ao aprofundar-se nos dados disponíveis, fica evidente que o uso clínico dos polifenóis como moduladores da via do Nrf2 está longe de ser uma solução simples ou garantida.

Embora diversos estudos pré-clínicos apontem benefícios, uma das principais limitações encontradas na literatura científica — e amplamente discutida na revisão analisada — é a baixa biodisponibilidade dos polifenóis. Muitos desses compostos são mal absorvidos pelo trato gastrointestinal, sofrem rápida metabolização hepática e são excretados antes de alcançar concentrações terapêuticas nos tecidos-alvo. Isso significa que, mesmo que um polifenol tenha um forte efeito antioxidante in vitro, ele pode não exercer impacto significativo quando ingerido por via oral em humanos.

Outro ponto crítico está relacionado à variabilidade individual na resposta aos polifenóis. Fatores como microbiota intestinal, genética, estado inflamatório basal e presença de comorbidades podem influenciar de maneira decisiva a eficácia desses compostos. A mesma dose de curcumina ou resveratrol, por exemplo, pode ser bem tolerada e efetiva em um indivíduo e ineficaz ou até contraproducente em outro. Essa imprevisibilidade dificulta a padronização de tratamentos e o desenvolvimento de diretrizes clínicas sólidas.

Além disso, os estudos clínicos disponíveis até o momento apresentam resultados inconsistentes e muitas vezes inconclusivos. Há ensaios que relatam melhoras em parâmetros como hemoglobina glicada, resistência à insulina ou marcadores inflamatórios, mas esses efeitos não são uniformes. Em vários casos, os efeitos positivos observados foram modestos ou estatisticamente não significativos, especialmente quando os estudos envolveram populações heterogêneas ou pequenos tamanhos amostrais.

Outra limitação importante é a ação pleiotrópica dos polifenóis. Eles não atuam apenas sobre o Nrf2, mas também sobre uma variedade de outras vias celulares, como NF-κB, AMPK, mTOR e MAPKs. Embora essa característica possa parecer vantajosa por oferecer múltiplos pontos de atuação, na prática, ela dificulta o entendimento preciso de seus mecanismos e pode levar a efeitos colaterais inesperados, especialmente se usados em combinação com outros medicamentos.

No contexto epigenético, por exemplo, a ação dos polifenóis na modulação da metilação do gene Nrf2 levanta preocupações quanto à especificidade desses efeitos. A desmetilação de regiões promotoras pode reativar genes benéficos, mas também pode interferir em outros genes, potencialmente ativando vias indesejadas, o que reforça a necessidade de mais estudos de segurança a longo prazo.

No campo da cicatrização de feridas diabéticas, a revisão também menciona que os efeitos positivos observados em modelos animais nem sempre se traduzem em humanos. A extrapolação de dados obtidos em camundongos ou culturas celulares para a clínica humana continua sendo uma barreira importante. Fatores como dose, tempo de exposição, formulação e via de administração ainda não foram suficientemente padronizados para permitir uma aplicação segura e eficaz em humanos.

Por fim, o risco de interações medicamentosas não pode ser subestimado. Muitos pacientes com diabetes fazem uso de polifarmácia, e os polifenóis, por atuarem em enzimas metabolizadoras hepáticas como as citocromo P450, podem alterar a farmacocinética de medicamentos convencionais, potencializando ou inibindo seus efeitos.

Portanto, embora os polifenóis ofereçam promessas como moduladores do Nrf2 no tratamento da diabetes, os obstáculos técnicos, biológicos e metodológicos ainda são substanciais. Antes de serem recomendados como parte de terapias clínicas padronizadas, é imprescindível que se avancem os estudos clínicos bem controlados, com doses ajustadas, avaliação de longo prazo e uma compreensão mais profunda dos riscos associados ao seu uso.

Fonte: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2025.118020