Corpos cetônicos limpam proteínas danificadas no cérebro

Resumo: Corpos cetônicos, conhecidos por seu papel no metabolismo energético durante o jejum, demonstraram interagir diretamente com proteínas danificadas no cérebro, auxiliando sua eliminação por meio da autofagia. Pesquisadores descobriram que o corpo cetônico β-hidroxibutirato altera a solubilidade de proteínas mal dobradas, facilitando sua remoção e reduzindo a agregação patológica.

Testes em modelos de camundongos de Alzheimer e envelhecimento confirmaram esses efeitos, com animais tratados mostrando melhorias no controle de qualidade de proteína e saúde cerebral. Essa descoberta fornece um novo elo metabólico para o envelhecimento e a neurodegeneração, oferecendo um caminho potencial para aplicações terapêuticas.

Principais fatos

• Os corpos cetônicos se ligam diretamente às proteínas mal dobradas, aumentando sua eliminação via autofagia.
• Camundongos tratados com ésteres cetônicos apresentaram redução na agregação de proteínas cerebrais insolúveis.
• Metabólitos semelhantes testados mostraram efeitos iguais ou melhores que o β-hidroxibutirato.

Fonte: Buck Institute

Os corpos cetônicos, produzidos pelo corpo para fornecer combustível durante o jejum, têm funções na regulação de processos celulares e mecanismos de envelhecimento além da produção de energia.

Pesquisas no Instituto Buck mostram que os corpos cetônicos podem ser melhor compreendidos como poderosos metabólitos de sinalização que afetam a função cerebral no envelhecimento e na doença de Alzheimer.

Um novo estudo demonstra que corpos cetônicos e metabólitos semelhantes têm efeitos profundos no proteoma e no controle de qualidade das proteínas no cérebro.

Embora reconheça que outros mecanismos como o fornecimento de energia também são importantes para a saúde do cérebro, Newman chama a descoberta de nova biologia. Crédito: Neuroscience News

Publicando na Cell Chemical Biology, cientistas do Buck Institute, trabalhando em modelos murinos de Alzheimer e envelhecimento, e no nematoide C. elegans, revelam que o corpo cetônico β-hidroxibutirato interage diretamente com proteínas mal dobradas, alterando sua solubilidade e estrutura para que possam ser eliminadas do cérebro através do processo de autofagia.

Estudos anteriores mostraram que aumentar os corpos cetônicos por meio de dieta, exercícios e suplementação pode ser bom para a saúde do cérebro e a cognição, tanto em roedores quanto em humanos.

O autor sênior John Newman, MD, PhD, professor assistente no Buck, diz que muitos teorizaram que as melhorias baseadas nos corpos cetônicos foram causadas pelo aumento de energia no cérebro ou pela redução da inflamação cerebral, com melhorias relatadas nas placas amiloides em modelos de camundongos sendo um subproduto indireto.

“Agora sabemos que essa não é a história toda”, ele disse. “Os corpos cetônicos interagem diretamente com proteínas danificadas e mal dobradas, tornando-as insolúveis para que possam ser retiradas da célula e recicladas.”

Embora reconheça que outros mecanismos, como o fornecimento de energia, também são importantes para a saúde do cérebro, Newman chama a descoberta de nova biologia.

“É uma nova ligação entre o metabolismo em geral, os corpos cetônicos e o envelhecimento”, disse ele.

“Vincular diretamente as mudanças no estado metabólico de uma célula às mudanças no proteoma é realmente emocionante.”

Observando que os corpos cetônicos são fáceis de manipular experimentalmente e terapeuticamente, Newman acrescenta: “Esta pode ser uma via poderosa para auxiliar na limpeza global de proteínas danificadas.

“Estamos apenas arranhando a superfície de como isso pode ser aplicado ao envelhecimento cerebral e às doenças neurodegenerativas.”

Além de testar a solubilidade e a estrutura mutável de proteínas em tubos de ensaio, o projeto também envolveu alimentar camundongos com um éster de cetona para confirmar que os resultados do tubo de ensaio foram reproduzidos no cérebro. Em camundongos, o tratamento com éster de cetona resultou em depuração em vez de agregação patológica de proteínas insolúveis.

O trabalho também destaca o poder do ambiente colaborativo do Buck.

O laboratório Schilling gerou mapas detalhados de solubilidade de todo o proteoma a partir dos experimentos em tubos de ensaio e em camundongos.

Para testar se as alterações de solubilidade causadas pelos corpos cetônicos ajudaram a melhorar os modelos de agregação patológica, o laboratório de Lithgow alimentou pequenos vermes nematoides com corpos cetônicos que foram geneticamente modificados para expressar o equivalente humano da beta-amiloide, que causa placas amiloides.

“A beta amiloide afeta os músculos e paralisa os vermes”, diz Sidharth Madhavan, candidato a doutorado e principal autor do estudo.

“Depois que foram tratados com corpos cetônicos, os animais recuperaram a capacidade de nadar. Foi realmente emocionante ver um impacto tão dramático em um animal inteiro.”

Madhavan agora está investigando se os corpos cetônicos e metabólitos relacionados têm efeitos semelhantes fora do cérebro, como no intestino. Um próximo passo importante será testar esse novo mecanismo de controle de qualidade de proteína em pessoas para ajudar a orientar a melhor forma de aplicá-lo em terapias, ele acrescenta.

Newman diz que o estudo destaca uma nova forma de regulação metabólica do controle de qualidade da proteína.

“Não se trata apenas de corpos cetônicos”, disse ele.

“Testamos metabólitos semelhantes em tubos de ensaio e vários deles tiveram efeitos semelhantes. Em alguns casos, eles tiveram um desempenho melhor do que o β-hidroxibutirato. É lindo imaginar que a mudança do metabolismo resulta nessa sinfonia de moléculas cooperando juntas para melhorar a função cerebral.”

Fonte: https://bit.ly/3OGx0vO