Novos estudos questionam a hipótese da cascata amiloide da doença de Alzheimer

Por Mary T. Newport,

Apesar de bilhões de dólares gastos e décadas de pesquisa, a causa exata da doença de Alzheimer ainda é desconhecida, e mais de 400 ensaios clínicos falharam em produzir um tratamento significativo.

Em 1906, o Dr. Alois Alzheimer apresentou os achados da autópsia cerebral de seu paciente, Auguste Deter, de 51 anos, que morrera de demência, incluindo placas e emaranhados característicos, mas também depósitos lipídicos anormais que só recentemente foram foco de pesquisa. Durante décadas, a “hipótese da cascata amiloide” dominou a pesquisa de Alzheimer e a descoberta de medicamentos. Sob certas condições, amiloides e outras proteínas podem formar aglomerados que estão presentes em muitos processos de doenças dentro e fora do cérebro (Ezzat 2022). A hipótese da cascata amiloide sustenta que as placas de marca registrada compostas de beta-amiloide, que começam a aparecer anos antes dos sintomas, são tóxicas e são a causa da neurodegeneração progressiva na doença de Alzheimer.

Beta-amiloide é apenas um dos muitos fragmentos bioativos produzidos pela clivagem enzimática da muito maior proteína precursora de amiloide (APP). A APP é produzida no cérebro dentro dos neurônios e astrócitos, mas também em muitos outros tecidos fora do cérebro. A APP e/ou seus fragmentos bioativos parecem sintetizar, manter, monitorar e modular atividades na sinapse, influenciar o crescimento de axônios e dendritos, transportar neurotransmissores e regular o metabolismo lipídico relacionado à regeneração da célula e das membranas mitocondriais. Na hipótese da cascata amiloide, a superprodução de APP presumivelmente leva ao aumento da secreção de beta-amiloide do neurônio, promovendo assim a formação de placas, emaranhados e induzindo inflamação.

O beta-amiloide é produzido continuamente a partir do APP e atravessa a barreira hematoencefálica em ambas as direções. Os fragmentos beta-amiloides (ou peptídeos) são cadeias de aminoácidos de comprimento variável e Aβ42 e 40 parecem ter a maior propensão para formar amiloides. O beta-amiloide solúvel tem funções benéficas normais dentro e fora do cérebro, como ativação de certas enzimas, proteção contra o estresse oxidativo, regulação do transporte de colesterol e atividade antimicrobiana (Chen 2017). APP e beta amiloide parecem ter muitas outras funções que ainda não foram totalmente definidas.

Sob certas condições, os fragmentos beta-amiloides solúveis (dissolvíveis) (especificamente Aß 40 e 42) secretados pelas células cerebrais podem se dobrar e se tornar insolúveis à medida que se unem para formar estruturas semelhantes a folhas, aglomerados e placas maiores. Quando presente em excesso, acredita-se que o beta-amiloide entre e danifique ou mate diretamente os neurônios, outras células cerebrais (glia) e suas organelas, incluindo as mitocôndrias, onde o ATP e milhares de proteínas são produzidos. Micróbios como herpes simplex e fungos, bem como carbonato de cálcio, zinco, ferro, cobre e outros metais pesados ​​foram encontrados dentro das placas beta amiloides.

Fora das células, os aglomerados e placas de beta-amiloide podem aderir e danificar pequenos e grandes vasos sanguíneos e impedir o fluxo sanguíneo, danificar células, fibras nervosas e sinapses e podem interferir nas transmissões ao longo das vias nervosas. A superprodução de APP e/ou remoção defeituosa do cérebro poderia explicar o acúmulo anormal de placas beta-amiloides em pessoas com Alzheimer. Uma importante questão não respondida é se a formação de placas de beta-amiloide é a causa ou um efeito a jusante do que quer que cause a doença de Alzheimer.



Evidências emergentes desafiam a hipótese da cascata amiloide

Cerca de 60 por cento das pessoas na faixa dos oitenta anos têm acúmulo significativo de placas beta-amiloides no cérebro, mas um número muito menor tem Alzheimer ou outro tipo de demência. Dois biomarcadores comumente usados ​​para estabelecer a doença de Alzheimer para ensaios clínicos são uma alta carga de placa amiloide na imagem PET ou um baixo nível de beta-amiloide solúvel no líquido cefalorraquidiano (CSF Aβ42). A ideia de trabalho é que o beta-amiloide solúvel no cérebro, conforme evidenciado pelo baixo CSF ​​Aβ42, diminui à medida que o acúmulo de placas aumenta. No entanto, muitas pessoas com grandes quantidades de placa no cérebro têm desempenho normal em testes cognitivos e algumas pessoas diagnosticadas com Alzheimer apresentam placa beta amiloide mínima em estudos de imagem PET, incluindo pessoas com a mutação de Osaka herdada de forma dominante, que também têm baixos níveis de CSF solúvel. Aβ42 (Sturchio 2021).

Dois estudos recentes de um grupo colaborador de pesquisadores nos EUA e na Europa desafiam seriamente a hipótese da cascata amiloide. Em seu primeiro estudo, 598 pessoas completaram imagens de PET amiloide, testes neurocognitivos e medição de CSF Aβ42. Independentemente da presença de uma quantidade baixa, média ou grande de placa amiloide, as pessoas que apresentavam níveis mais altos de Aβ42 no LCR tinham cognição normal. Pessoas com comprometimento cognitivo leve tiveram níveis reduzidos e pessoas com Alzheimer tiveram níveis ainda mais baixos de CSF Aβ42 (Sturchio 2021). No segundo estudo, 162 participantes da Rede de Alzheimer com Herança Dominante (DIAN), que desenvolveram Alzheimer de início precoce, foram acompanhados por mais de três anos em média, incluindo imagens cerebrais, medição de CSF Aβ42 e testes neurocognitivos. Quarenta e três pessoas apresentaram progressão durante esse período na escala de Classificação Clínica de Demência (CDR). As pessoas com níveis basais mais elevados de Aβ42 no LCR tiveram risco reduzido de progressão e maior sobrevida livre de progressão, bem como maior captação de glicose no FDG-PET e maior volume do hipocampo em comparação com pessoas com níveis basais mais baixos de Aβ42 no LCR. A quantidade de acúmulo de placa amiloide não teve uma previsão semelhante e não se correlacionou com os níveis de Aβ42 no LCR. Parece então que a disponibilidade reduzida de beta-amiloide solúvel, em vez da produção excessiva de beta-amiloide e acúmulo de placa, está relacionada ao declínio cognitivo progressivo na doença de Alzheimer (Sturchio 2022). bem como maior captação de glicose em FDG-PET e maior volume do hipocampo em comparação com as pessoas com níveis basais mais baixos de Aβ42 no LCR. A quantidade de acúmulo de placa amiloide não teve uma previsão semelhante e não se correlacionou com os níveis de Aβ42 no LCR. Parece então que a disponibilidade reduzida de beta-amiloide solúvel, em vez da produção excessiva de beta-amiloide e acúmulo de placa, está relacionada ao declínio cognitivo progressivo na doença de Alzheimer (Sturchio 2022). bem como maior captação de glicose em FDG-PET e maior volume do hipocampo em comparação com as pessoas com níveis basais mais baixos de Aβ42 no LCR. A quantidade de acúmulo de placa amiloide não teve uma previsão semelhante e não se correlacionou com os níveis de Aβ42 no LCR. Parece então que a disponibilidade reduzida de beta-amiloide solúvel, em vez da produção excessiva de beta-amiloide e acúmulo de placa, está relacionada ao declínio cognitivo progressivo na doença de Alzheimer (Sturchio 2022).

Em outro estudo de células-tronco neurais humanas com a “mutação sueca” da doença hereditária de Alzheimer, houve aumento da produção de beta-amiloide solúvel pelas células em comparação com as células-tronco “tipo selvagem”. Inesperadamente, ao invés de produzir efeitos tóxicos, o aumento da produção de beta-amiloide resultou em maior número e densidade de sinapses, um efeito benéfico. Estudos anteriores usaram fontes externas de beta-amiloide aplicadas diretamente aos neurônios, possivelmente em quantidades ou concentrações excessivas, ou fornecidas na forma oligomérica (vários peptídeos grudados) em vez da forma monomérica (um único peptídeo), que é menos provável de se aglomerar ( Zhou 2022).



Os resultados inesperados nesses três estudos podem explicar por que as drogas destinadas a reduzir o beta-amiloide falharam em trazer uma melhora significativa e, às vezes, aceleraram o processo da doença. Dos trinta e cinco ensaios clínicos de medicamentos que reduzem a beta-amiloide , em comparação com o placebo, treze medicamentos mostraram piora acelerada da cognição e, às vezes, aumento da atrofia cerebral, vinte não mostraram alteração na cognição e dois não publicaram resultados. Embora algumas das empresas farmacêuticas tenham abandonado mais testes, outras concluíram que doses maiores devem ser necessárias ou que o medicamento deve ser administrado no início da doença. Enquanto a empresa farmacêutica continuar a conduzir um grande ensaio clínico,

Outro estudo vira a hipótese da cascata amiloide de cabeça para baixo

Experimentos em cinco modelos diferentes de camundongos com Alzheimer caracterizados pela superprodução de APP mostraram que, em vez de formar placas fora do neurônio e causar a morte do neurônio devido a um efeito tóxico, o beta-amiloide se acumula e forma placas dentro do neurônio à medida que ele morre e se desintegra. Eles relataram que a morte do neurônio começa com a acidificação defeituosa das estruturas celulares chamadas lisossomos, que ajudam a manter a saúde da célula removendo proteínas e organelas obsoletas (chamadas de autofagia). O processamento anormal de ATP também parece estar envolvido. O beta-amiloide é apenas uma das proteínas que se acumula enquanto a célula está morrendo e forma uma rede de fibrilas em forma de flor ao redor do núcleo do neurônio, assim chamada de PANTHOS, ou flor venenosa. Quando o neurônio morre e se desintegra, a “flor” deixada para trás é a clássica placa beta-amiloide. As formações PANTHOS também foram confirmadas nos cérebros de pessoas que morreram com Alzheimer. Nesse cenário, a formação da placa parece ocorrer como parte do processo de morte da célula, em vez de causar a morte da célula por meio de efeitos tóxicos externos (Lee 2022).



Existe algum tratamento que possa aumentar a beta-amiloide solúvel no LCR?

Um estudo cruzado relatado em 2020 é um argumento sólido para a adoção de uma dieta cetogênica de estilo mediterrâneo para ajudar pessoas com comprometimento cognitivo leve e Alzheimer. Vinte pessoas com queixas subjetivas de memória ou comprometimento cognitivo leve (MCI) consumiram uma dieta cetogênica mediterrânea modificada (5 a 10% de carboidratos, 60 a 65% de gordura e 30% de proteína) ou uma dieta da American Heart Association (AHA) (55 a 65% de carboidratos, 15 a 20% de gordura e 20 a 30% de proteína) por seis semanas. Eles retomaram sua dieta habitual por seis semanas e depois mudaram para outra dieta por mais seis semanas.

Em comparação com os estudos iniciais, os participantes da dieta ceto mediterrânea apresentaram níveis elevados de cetona e melhoraram significativamente HbA1c, glicose em jejum, insulina em jejum, triglicerídeos e colesterol de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL); houve uma tendência de colesterol HDL mais alto e o colesterol total permaneceu inalterado; fluxo sanguíneo cerebral e absorção de corpos cetônicos aumentados; CSF Aβ42 aumentado (geralmente diminuído na doença de Alzheimer); a proteína tau diminuiu no subgrupo de pessoas com comprometimento cognitivo leve (geralmente aumentada na doença de Alzheimer). A razão CSF ​​Aβ42/tau aumentou (geralmente menor na doença de Alzheimer). A dieta AHA com baixo teor de gordura não aumentou o Aβ42 do líquido cefalorraquidiano, o fluxo sanguíneo cerebral ou a absorção de cetona, os níveis de cetona no sangue ou alterou os níveis de glicose em jejum, insulina em jejum, HbA1c, colesterol total, colesterol VLDL ou triglicerídeos, e os níveis de colesterol HDL foram mais baixos. A tau do LCR diminuiu em pessoas na dieta AHA. O desempenho da memória melhorou após ambas as dietas (Neth 2020).

É concebível que outras estratégias cetogênicas, como exercícios, jejum e suplementos de cetona, possam ter efeitos semelhantes à dieta ceto mediterrânea. Se confirmado em estudos futuros, a adoção de um estilo de vida cetogênico pode fornecer um tratamento que aumentaria o Aβ42 do LCR, juntamente com muitas outras alterações metabólicas benéficas, e não teremos que esperar muitos anos para que um medicamento direcionado que aumente o Aβ42 do LCR seja desenvolvido e testado . Especialistas relatam que fatores de risco de estilo de vida modificáveis ​​representam pelo menos 30% dos casos de demência, com má alimentação no topo da lista. Adotar um estilo de vida cetogênico pode atrasar ou até mesmo prevenir a doença de Alzheimer.

Fonte: https://bit.ly/3zazo6y