Resistência cerebral à insulina: Alzheimer como diabetes tipo 3.

A primeira associação entre diabetes tipo 2 e doença de Alzheimer foi observada já na década de 1990. No Estudo de Rotterdam, descobriu-se que os diabéticos têm cerca de duas vezes mais risco de doença de Alzheimer do que os não-diabéticos [ 1 ]. Essa correlação foi explicada por processos vasculares, como os encontrados no diabetes no contexto de microangiopatia (danos aos vasos sanguíneos menores). Hoje, também se sabe que o metabolismo da glicose é significativamente reduzido nos cérebros dos pacientes com doença de Alzheimer e, portanto, o suprimento de energia prejudicado do cérebro tem se tornado cada vez mais o foco da causalidade. Essa utilização prejudicada da glicose, e a associada escassez energética de neurônios, também pode ser visualizada em técnicas de imagem, no chamado PET scan com 18Fluorodesoxiglicose marcada com F [ 2 ].

As estruturas do hipocampo são muito afetadas por essa crise de energia no cérebro, região cerebral responsável pela consolidação da nossa memória. Pode-se supor que essa deficiência de energia devido à diminuição da oxidação da glicose seja uma consequência da doença de Alzheimer. No entanto, descobriu-se que o oposto é verdadeiro: a demência de Alzheimer é o resultado da deficiência. A redução da produção de energia no hipocampo é considerada um evento muito precoce no curso da doença e precede a doença de anos a décadas. Nesse contexto, a médica Suzanne de le Monte cunhou o termo “ diabetes tipo 3” em 2008 para esta forma cerebral (que afeta o cérebro) de resistência à insulina: de acordo com isso, a demência de Alzheimer representa uma forma de diabetes que afeta seletivamente o cérebro e possui características moleculares e bioquímicas que se sobrepõem ao diabetes mellitus tipo 2. Ou seja, o aparecimento da doença de Alzheimer pode ser promovido pela enorme resistência à insulina presente no diabetes tipo 2. Mas a resistência à insulina também pode estar presente isoladamente no cérebro: também existem pacientes com Alzheimer com déficit de energia cerebral que não têm diabetes tipo 2 [ 3 ]. Isso não deve ser confundido com diabetes tipo 3c, chamado diabetes pancreatogênico. Esta forma de diabetes resulta de doenças ou lesões do pâncreas que, entre outras coisas, prejudicam a secreção de insulina.

Além disso, os estudos também mostram uma estreita correlação entre a deficiência de glicose cerebral (medida em PET scans) e as habilidades cognitivas reduzidas de pacientes com Alzheimer. Agora sabemos que o estado de fome do cérebro leva, a longo prazo, ao colapso de suas funções específicas e à morte de células cerebrais, o que é particularmente evidente no comprometimento da memória. Mas como ocorre essa insuficiência cerebral?

Resistência à insulina no cérebro

Ao contrário do tecido muscular e adiposo, o cérebro foi pensado para ser um órgão independente de insulina. Desde a descoberta dos receptores de insulina, encontrados em quase todas as células cerebrais, e da alta densidade de transportadores de glicose dependentes de insulina GLUT4 na região do hipocampo, ficou claro que a insulina é um componente chave no cérebro e especialmente para os processos de memória no hipocampo (ver caixa de informações). Como o cérebro depende da insulina para funcionar, não surpreende que também seja capaz de produzir sua própria insulina.

No entanto, se a resistência à insulina já estiver presente no corpo, a barreira hematoencefálica fornece apenas uma quantidade reduzida de transportadores de insulina para proteção, o que impede que o hormônio insulina produzido no pâncreas passe para o tecido cerebral. Além disso, a própria síntese de insulina do cérebro pode ser diminuída em resposta à resistência à insulina no corpo. Dessa forma, desenvolve-se no cérebro a deficiência de insulina, condição conhecida como hipoinsulinemia cerebral, já demonstrada em cérebros de pessoas com mal de Alzheimer. Agora também falamos de resistência à insulina do cérebro, que, no entanto, é representada no cérebro por uma deficiência de insulina, enquanto no corpo resistente à insulina há um excesso de insulina [ 4 ].

A ação reduzida da insulina resultante é obviamente amplificada pela formação prejudicada de componentes importantes da cascata de sinalização da insulina: assim, além da deficiência de insulina, foi detectada uma redução marcante dos receptores de insulina, do fator de crescimento semelhante à insulina IGF e seus receptores no cérebro de pacientes com Alzheimer. Mesmo que houvesse insulina suficiente, ela não seria capaz de exercer seu efeito neste caso porque a cascata de sinalização está danificada. O cérebro com DA torna-se assim resistente à insulina [ 4 ].

Funções fisiológicas da insulina no cérebro

As conexões entre a doença de Alzheimer e a deficiência de insulina cerebral tornam-se bastante claras quando se olha para as múltiplas tarefas da insulina no cérebro – além da captação de glicose [ 5 ]:

• Regulação da fosforilação fisiológica da proteína tau e, assim, prevenção da formação dos emaranhados neurofibrilares típicos da doença de Alzheimer.
• Regulação da clivagem da proteína precursora de amiloide APP: inibindo assim a formação de proteínas ß-amiloides patológicas e promovendo a formação de sinapses e o desenvolvimento neuronal.
• Remoção das placas ß-amiloides típicas da doença de Alzheimer, estimulando sua degradação e remoção.
• Promoção da formação do neurotransmissor acetilcolina, que tem um efeito estimulante nas funções cognitivas.
• Proteção contra a apoptose neuronal, a morte programada das células cerebrais.
• Promoção da função mitocondrial normal e, portanto, manutenção da produção de energia celular.
• Proteção geral contra o estresse oxidativo e a neuroinflamação.

Outra hipótese busca a ligação entre a resistência à insulina e a doença de Alzheimer não apenas nos problemas de insulina per se. Também é possível que a enzima degradadora de insulina (IDE) , que decompõe a insulina depois de ter feito seu trabalho no sangue, também possa neutralizar as proteínas ß-amiloides no cérebro. No entanto, quando altos níveis de insulina no corpo excedem a produção de IDE, IDE tem capacidade limitada para degradar proteínas amiloidogênicas no cérebro e, como resultado, mais placas de beta-amiloide específicas de Alzheimer podem se acumular no cérebro [ 6 ].

Mecanismos moleculares complexos

Os mecanismos moleculares que levam ao distúrbio do metabolismo cerebral da glicose ou da insulina são complexos e ainda não totalmente compreendidos. Suspeita-se dos chamados “produtos finais de glicação avançada”, também chamados de AGEs. AGEs são produtos de reação de moléculas de glicose com estruturas de proteínas celulares. Eles são formados como consequência direta dos níveis de glicose no sangue constantemente (muito) altos em pacientes diabéticos. Os AGEs podem levar a respostas inflamatórias periféricas e interromper a sinalização celular normal. Isso resulta em sinalização de insulina prejudicada e é considerado um dos principais contribuintes para a resistência à insulina em células diabéticas. De acordo com descobertas científicas recentes, esses processos também parecem desempenhar um papel causal na resistência cerebral à insulina, como ocorre em doenças neurodegenerativas. Suspeita-se que, independente do foco inflamatório,

Além disso, o estado de resistência à insulina do cérebro leva a alterações morfológicas (estruturais) típicas da doença de Alzheimer, à deposição de proteínas ß-amilóides e à formação de emaranhados neurofibrilares (também chamados de fibrilas de Alzheimer), acúmulos de proteínas específicas. Estes podem interferir na ligação da insulina ao seu receptor, seja por processos de degradação ou inibição. Inicia-se um ciclo descendente, agravando progressivamente o aspecto neurodegenerativo da resistência à insulina [ 5 ] .

Conclusão

A ligação entre diabetes mellitus e doença de Alzheimer é conhecida há muito tempo. Hoje, também se entende que a disfunção do metabolismo da glicose no hipocampo leva à insuficiência energética devido ao comprometimento da cascata de sinalização da insulina. A insulina tem inúmeras funções reguladoras críticas no sistema nervoso central, além da captação de glicose. A resistência cerebral à insulina que ocorre na doença de Alzheimer é caracterizada por deficiência de insulina e pode ter consequências devastadoras: deficiência de energia, perda de plasticidade sináptica, deposição de amilóide-ß e neurofibrilar, deficiência de acetilcolina, disfunção mitocondrial e neuroinflamação, todas as quais são características essenciais na patologia de Alzheimer.

Assim, está se tornando cada vez mais claro que a demência de Alzheimer representa um distúrbio neuroendócrino complexo que é semelhante, mas também distinto do diabetes tipo 2 e, portanto, é propriamente referido como diabetes tipo 3. Uma vez que estas disfunções ocorrem muito antes dos sintomas típicos da doença de Alzheimer, o reconhecimento precoce e o tratamento da resistência à insulina, em particular, são cruciais na prevenção e tratamento da doença de Alzheimer.

Fonte: https://bit.ly/3WUCQLQ