Dieta cetogênica no abuso de substâncias.

Por Evan Adler

Embora o tratamento com dieta cetogênica possa ter um papel em vários Transtornos por Uso de Substâncias (TUSs), até o momento a maioria dos estudos abordou o papel das dietas cetogênicas no que diz respeito ao abuso de álcool. O Transtorno do Uso de Álcool (TUA), também conhecido como alcoolismo ou dependência de álcool, é caracterizado por desejos intensos, falta de controle ao beber e sentimentos de ansiedade ou irritabilidade ao não beber (1). Um estudo de 2017 descobriu que, de mais de 36.000 adultos americanos da amostra, 29,1% tiveram TUA durante a vida e 13,9% tiveram TUA com duração superior a 1 ano (1). TUA está associado a sintomas incapacitantes, bem como transtornos de personalidade, e é responsável por 5% das mortes em todo o mundo (1). Acredita-se que os efeitos nocivos relacionados à abstinência do álcool desempenhem um papel importante na perpetuação do TUA e, portanto, é necessário desenvolver terapias para mediar os sintomas de abstinência (1).

Efeitos metabólicos do alcoolismo

Foi demonstrado que alterações metabólicas ocorrem durante o uso agudo de álcool, bem como no TUA (2). O uso agudo de álcool resulta em uma diminuição aguda correspondente no consumo de glicose pelo cérebro, em favor do acetato (um produto da degradação do álcool) (2). Este efeito agudo torna-se crônico em pacientes com TUA, que apresentam maior uso cerebral de acetato e menor uso de glicose, quando comparados com pacientes que não bebem (2). Esse metabolismo cerebral alterado é novamente perturbado quando os pacientes com TUA param de beber, à medida que os níveis de acetato caem e a glicose começa a subir novamente (2). Um artigo recente levantou a hipótese de que essa mudança no metabolismo pode ser parcialmente responsável pelos sintomas de abstinência do álcool, bem como sua neurotoxicidade associada (3).


Etilo Radioloabeled (1- 11 C) antes e após a ingestão de álcool nos cérebros de bebedores pesados vs sujeitos de controlo (bebedores sociais ocasionais). Vermelho indica aumento de acetato e roxo indica diminuição de acetato. (2)

Dieta cetogênica na abstinência de TUA

Assumindo que a mudança do acetato do cérebro para a glicose foi parcialmente responsável pela abstinência do álcool, os pesquisadores buscaram uma dieta cetogênica como tratamento (3). Como a dieta é rica em gordura, pobre em carboidratos e pobre em proteínas, a supressão associada da sinalização da insulina aumenta o uso de gordura como combustível (3). O metabolismo aprimorado da gordura gera uma abundância de corpos cetônicos, incluindo BHB (B-hidroxibutirato), acetoacetato e acetato, que o corpo então metaboliza em uma porcentagem maior em relação à glicose (3). Assim, uma dieta cetogênica altera o metabolismo do corpo de uma forma que está em maior alinhamento com o aumento de acetato observado no TUA (3).

Para investigar a dieta cetogênica como um tratamento para a abstinência de álcool, os pesquisadores randomizaram 33 pacientes com TUA para um grupo de dieta cetogênica (KD) ou grupo de controle (dieta americana padrão) e analisaram uma série de marcadores ao longo de três semanas enquanto os pacientes pararam de beber uso e retirada inserida (3).

Eles encontraram os seguintes resultados principais:

• O uso de benzodiazepínicos diminuiu no grupo KD
• A reatividade do estímulo ao álcool diminuiu no grupo KD
• Os marcadores de neuroinflamação diminuíram no grupo KD

Todos esses resultados são sugestivos de um efeito benéfico do tratamento com dieta cetogênica na mitigação da abstinência de álcool. Os benzodiazepínicos são medicamentos comumente usados ​​para reduzir os sintomas de abstinência, portanto, a redução do seu uso no grupo KD é indicativo de sintomas de abstinência menores (3). A reatividade ao álcool é uma medida da ativação do cérebro, medida por fMRI, que está associada ao desejo por álcool (3). A diminuição na reatividade ao álcool no grupo KD é, portanto, indicativa de menos desejo por álcool (3). Finalmente, os marcadores de neuroinflamação diminuíram, conforme indicado por 1Níveis de H-MRS de mI (mio-inositol) e colina (3). Esse achado final é interessante, pois sugere que a dieta cetônica pode estar parcialmente agindo para diminuir os sintomas de abstinência do álcool por meio de uma redução na neuroinflamação (3). Esse achado é consistente com pesquisas anteriores, demonstrando que o BHB foi capaz de diminuir a inflamação por meio da inibição do inflamassoma de NLPR3 (4).



Diagrama mostrando a via pela qual o álcool é convertido em acetato (5)

Estudos adicionais sobre retirada de TUA

Além do estudo acima, outros estudos não humanos também mostraram resultados promissores para a dieta cetônica como um tratamento para a abstinência de TUA (6). Usando um modelo de rato de TUA, Denker et al mostraram que o tratamento com dieta cetogênica demonstrou uma diminuição significativa na rigidez e irritabilidade - ambos marcadores de sintomas de abstinência em ratos (6). Da mesma forma, atribuíram essa diminuição à mudança no metabolismo cerebral (e adaptações) induzida pela dieta cetogênica semelhante à observada no TUA (6).

O trabalho de Blanco-Gandia et al investigou mudanças nos níveis de neurotransmissores em um modelo de camundongo de autoadministração de EtOH com e sem tratamento com dieta cetogênica (7). Para fins de contexto, foi demonstrado anteriormente que os níveis de neurotransmissores são significativamente alterados tanto no consumo agudo de álcool quanto no TUA (8). TUA é caracterizado por aumentos de glutamato cerebral (excitotóxico) e diminuições de dopamina, GABA, serotonina e CB1R (um receptor canabinoide) (8). No estudo Blanco-Gandia, verificou-se que camundongos submetidos a tratamento com dieta cetônica antes de se engajarem em seu modelo de autoadministração de EtOH de 7 dias mostraram maior expressão de receptores de dopamina (D1, D2) e adenosina (A2) (7). No geral, os camundongos na dieta cetogênica mostraram menos autoadministração de EtOH (7). No entanto, o uso de um programa de administração de EtOH de proporção progressiva não mostrou diferença entre a dieta cetônica e os grupos de controle, sugerindo que a dieta cetônica não modificou a motivação para consumir EtOH neste estudo (7).

Finalmente, em seu estudo de 2021, Bornebusche et al investigaram os efeitos da dieta cetônica e da suplementação de cetonas (cetonas exógenas) como um tratamento para a abstinência de álcool (9). Usando um modelo de rato de TUA, eles descobriram que tanto a dieta cetônica quanto a suplementação com cetonas melhoraram os sintomas associados à abstinência aguda (9). Notavelmente, foi descoberto que a suplementação de cetonas foi capaz de atenuar os sintomas mais cedo do que a dieta cetônica (9). Os pesquisadores atribuíram esse efeito a um aumento mais rápido das cetonas no sangue produzidas por cetonas exógenas em comparação com a dieta cetônica (9). Este último estudo é a base para dois ensaios clínicos em andamento que investigam a dieta cetônica e o éster cetônico, respectivamente, como um tratamento para a abstinência de TUA: NCT03255031 e NCT03878225 (9).

Dieta cetogênica nas alterações da saúde mental relacionadas ao TUA

Além de ser usado como um tratamento para a abstinência do TUA, existe alguma promessa para o tratamento da dieta cetônica em outros aspectos do TUA. Pacientes com TUA muitas vezes experimentam alterações de saúde mental, incluindo depressão e diminuição da sociabilidade (10). Um artigo da Cell Reports investigou como as alterações de BHB no microbioma podem estar subjacentes a esses aspectos psicológicos do TUA (10).

O estudo primeiro estabeleceu que o microbioma pode desempenhar um papel causal ao transplantar os microbiomas de pacientes com TUA para camundongos (10). Esses camundongos mostraram ter as mudanças comportamentais esperadas associadas ao TUA, ou seja, comportamento semelhante à depressão no teste de natação forçada e diminuição da sociabilidade na gaiola de sociabilidade de três câmaras (10).

Junto com essas mudanças de comportamento, os camundongos também exibiram disbiose do microbioma (10). Descobriu-se que o microbioma TUA contém mais bactérias produtoras de EtOH, que inibem a produção de BHB no fígado via bloqueio mediado por EtOH da enzima hepática HMGCS2 (10). A BHB tem se mostrado neuroprotetora, e os pesquisadores levantaram a hipótese de que a diminuição da BHB e, portanto, a diminuição da neuroproteção, contribuíram para as mudanças comportamentais (10).

Para estudar isso, os pesquisadores compararam ratos de controle àqueles colocados em uma dieta cetônica (10). Os camundongos com dieta cetônica exibiram um aumento significativo na BHB sérica, bem como um aumento concomitante em seus escores de sociabilidade (10). Também mostraram aumento dos níveis de mielinização e neurotransmissores (para níveis mais normais), bem como diminuição da neuroinflamação, em consonância com a hipótese do pesquisador (10). Embora a dieta cetônica não pareça resgatar todas as alterações comportamentais observadas no TUA, este estudo representa um primeiro passo encorajador (10).


Gráfico que mostra a via hipotética em TUA que leva às suas mudanças características de comportamento (10).

Outros TUSs

Fora do TUA, a dieta cetônica não foi estudada em muitos outros TUSs. No entanto, um estudo sobre a dieta cetônica como tratamento para o abuso de cocaína foi interessante. A pesquisa de Martinez et al mostrou que a dieta cetogênica diminuiu o comportamento viciante em um modelo de rato com dependência de cocaína (11). Especificamente, camundongos em uma dieta cetônica mostraram menos respostas de "criação" (ou seja, ficar em pé sobre os membros traseiros) - um comportamento bem descrito relacionado ao vício em cocaína - tanto durante a administração de cocaína quanto após um período de abstinência da cocaína (11). Os pesquisadores levantaram a hipótese de que esse resultado pode estar relacionado às alterações do neurotransmissor induzidas por cetonas na via de sinalização da dopamina (11). A sinalização da dopamina desempenha um papel crítico nos comportamentos de dependência e nas alterações mediadas pela cetona em heterodímeros de adenosina-dopamina, de acordo com os pesquisadores.

Resumo

Ao todo, mais pesquisas precisam ser feitas para investigar os possíveis benefícios de um tratamento com dieta cetônica para TUA e outros TUSs em humanos, mas a pesquisa em animais parece promissora até agora. Os resultados dos ensaios clínicos em humanos mencionados acima irão percorrer um longo caminho no estabelecimento da dieta cetônica como uma terapia confiável para a abstinência de TUA. Mais estudos também serão necessários para investigar a dieta cetônica para outros aspectos do TUA, como um tratamento para as alterações de saúde mental associadas ao TUA. Outros TUSs também podem se beneficiar com a terapia ceto-dietética, como o uso de cocaína, mas a pesquisa ainda está no início nesta área.

Referências

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2. Volkow, N. D., Kim, S. W., Wang, G. J., Alexoff, D., Logan, J., Muench, L., Shea, C., Telang, F., Fowler, J. S., Wong, C., Benveniste, H., & Tomasi, D. (2013). Acute alcohol intoxication decreases glucose metabolism but increases acetate uptake in the human brain. NeuroImage, 64, 277–283. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2012.08.057
3. Wiers, C. E., Vendruscolo, L. F., van der Veen, J. W., Manza, P., Shokri-Kojori, E., Kroll, D. S., Feldman, D. E., McPherson, K. L., Biesecker, C. L., Zhang, R., Herman, K., Elvig, S. K., Vendruscolo, J., Turner, S. A., Yang, S., Schwandt, M., Tomasi, D., Cervenka, M. C., Fink-Jensen, A., Benveniste, H., … Volkow, N. D. (2021). Ketogenic diet reduces alcohol withdrawal symptoms in humans and alcohol intake in rodents. Science advances, 7(15), eabf6780. https://doi.org/10.1126/sciadv.abf6780
4. Youm, Y. H., Nguyen, K. Y., Grant, R. W., Goldberg, E. L., Bodogai, M., Kim, D., D’Agostino, D., Planavsky, N., Lupfer, C., Kanneganti, T. D., Kang, S., Horvath, T. L., Fahmy, T. M., Crawford, P. A., Biragyn, A., Alnemri, E., & Dixit, V. D. (2015). The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nature medicine, 21(3), 263–269. https://doi.org/10.1038/nm.3804
5. S. Department of Health and Human Services. Alcohol metabolism: An update. National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. Retrieved November 10, 2021, from https://pubs.niaaa.nih.gov/publications/aa72/aa72.htm.
6. Dencker, D., Molander, A., Thomsen, M., Schlumberger, C., Wortwein, G., Weikop, P., Benveniste, H., Volkow, N. D., & Fink-Jensen, A. (2018). Ketogenic Diet Suppresses Alcohol Withdrawal Syndrome in Rats. Alcoholism, clinical and experimental research, 42(2), 270–277. https://doi.org/10.1111/acer.13560
7. Blanco-Gandía, M., Ródenas-González, F., Pascual, M., Reguilón, M. D., Guerri, C., Miñarro, J., & Rodríguez-Arias, M. (2021). Ketogenic Diet Decreases Alcohol Intake in Adult Male Mice. Nutrients, 13(7), 2167. https://doi.org/10.3390/nu13072167
8. Volkow, N. D., Wiers, C. E., Shokri-Kojori, E., Tomasi, D., Wang, G. J., & Baler, R. (2017). Neurochemical and metabolic effects of acute and chronic alcohol in the human brain: Studies with positron emission tomography. Neuropharmacology, 122, 175–188. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2017.01.012
9. Bornebusch, A. B., Mason, G. F., Tonetto, S., Damsgaard, J., Gjedde, A., Fink-Jensen, A., & Thomsen, M. (2021). Effects of ketogenic diet and ketone monoester supplement on acute alcohol withdrawal symptoms in male mice. Psychopharmacology, 238(3), 833–844. https://doi.org/10.1007/s00213-020-05735-1
10. Leclercq, S., Le Roy, T., Furgiuele, S., Coste, V., Bindels, L. B., Leyrolle, Q., Neyrinck, A. M., Quoilin, C., Amadieu, C., Petit, G., Dricot, L., Tagliatti, V., Cani, P. D., Verbeke, K., Colet, J. M., Stärkel, P., de Timary, P., & Delzenne, N. M. (2020). Gut Microbiota-Induced Changes in β-Hydroxybutyrate Metabolism Are Linked to Altered Sociability and Depression in Alcohol Use Disorder. Cell reports, 33(2), 108238. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108238
11. Martinez, L. A., Lees, M. E., Ruskin, D. N., & Masino, S. A. (2019). A ketogenic diet diminishes behavioral responses to cocaine in young adult male and female rats. Neuropharmacology, 149, 27–34. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2019.02.001

Fonte: https://bit.ly/3q4dVr4