A leptina aumenta sua taxa metabólica e o mantém magro, tornando-o ineficiente para caminhar.

Por Brad Marshall,

Introdução

Isso faz parte da minha série Torpor, Preguiça e Gula, onde argumentarei que a obesidade é causada não pela preguiça e pela gula, mas por processos metabólicos específicos.

A leptina é um hormônio produzido pelas células de gordura. Quanto mais gordo se fica, mais leptina circulante se tem. A leptina é o hormônio mestre cuja função é prevenir a obesidade, diminuindo a ingestão de alimentos e aumentando a taxa metabólica. Este artigo investiga exatamente COMO a leptina afeta a taxa metabólica.

Parece que a leptina torna nosso músculo esquelético ineficiente ao aumentar uma proteína desacopladora conhecida como UCP3. Esta declaração é controversa, mas acho que as evidências são fortes. Por ineficiente, quero dizer que é preciso mais calorias para fazer o mesmo trabalho. Se você responder à leptina, vai queimar mais calorias ao fazer atividades simples. Você se tornará péssimo em andar, do ponto de vista da eficiência energética.

Leptina aumenta sua taxa metabólica

Adoro artigos científicos que contam uma história e adoro ciência que se repete. Toda a ideia de ciência é repetibilidade, é claro. Este artigo​ [1​] nos dá uma narrativa e repetibilidade. O mesmo grupo de pesquisa fez um estudo piloto com quatro assuntos publicados em 2002 ​[2​] e seguiu com este estudo de 10 assuntos em 2005. Aqui está a narrativa:

Os indivíduos foram mantidos internados em uma ala de pesquisa do hospital. Eles foram colocados em uma dieta líquida e o número de calorias dadas a cada participante foi aumentado ou diminuído até que atingissem a estabilidade do peso. Os indivíduos foram mantidos com esse peso por várias semanas enquanto os níveis de leptina, os níveis de hormônio da tireoide, o gasto energético total por 24 horas, a taxa metabólica de repouso e a taxa metabólica ao andar de bicicleta ergométrica em diferentes níveis de esforço foram medidos. Em seguida, a ingestão calórica dos indivíduos caiu para 800 calorias por dia, até que eles perderam 10% do peso corporal. Ao longo de várias semanas, o número de calorias dado a cada sujeito foi reajustado até que a estabilidade do peso com o peso inferior fosse alcançada. Todos os testes foram repetidos.

A etapa final desse experimento foi injetar nos indivíduos pequenas quantidades de leptina, apenas o suficiente para elevar os níveis circulantes aos níveis anteriores à perda de peso. Quando isso foi feito, os indivíduos começaram a perder peso novamente enquanto consumiam o mesmo número de calorias. As calorias foram ajustadas para cima para novamente alcançar a estabilidade de peso. A nova queima calórica (gasto de energia total) recuperou para 5% dos níveis iniciais. A leptina restaurou a taxa metabólica das pessoas que fizeram dieta.

Este protocolo extenuante durou em média 28 semanas em uma enfermaria de hospital para os sujeitos !! Sem uma única mordida de comida sólida !!! Isso é um grande sacrifício para a ciência. Você pode ver porque eles usaram apenas 10 voluntários. Eu teria feito uma fuga ousada do hospital nas primeiras horas da manhã no dia 2. A boa notícia é que as respostas dos voluntários - 2 homens magros, 1 mulher magra, 3 homens obesos e quatro mulheres obesas - foram notavelmente consistente e compatível com o estudo anterior. Isso é repetível.

Qualquer pessoa que já tentou perder peso com a ideia de “comer menos” pode ver a crueldade dessas descobertas. Perder 10% do seu peso corporal causa uma redução colossal de 22% nas necessidades calóricas! Se você for um homem de 200 libras com peso alvo de 160 e perder 10%, agora pesará 180 libras (20 libras perdidas). Agora você tem que perder mais 20 libras, mas sua taxa de queima calórica despencou muito além do peso perdido! As últimos 20 libras sairão muito mais devagar e com mais dor do que os primeiros 20. As primeiras 20 libras perdidas (neste estudo) levaram 8 semanas de uma dieta líquida de 800 calorias. Quanto as próximas 20 levarão ?!

A leptina torna você péssimo para caminhar

Os autores poderiam ter dito algo como “A leptina aumenta de forma mensurável a taxa metabólica em seres humanos reais, vivos e normais”, largaram o microfone e foram embora.

Mas eles estavam interessados ​​em COMO a leptina aumenta a taxa metabólica, e você também deveria estar. A linha de abertura do artigo é “A manutenção de um peso corporal reduzido é acompanhada por um menor gasto de energia que se deve em grande parte ao aumento da eficiência do trabalho do músculo esquelético“.

Uma maneira menos confusa de dizer isso é que “a leptina faz você queimar mais calorias para fazer a mesma quantidade de trabalho”. Em particular, os indivíduos tornaram-se muito eficientes em pedalar lentamente uma bicicleta a uma taxa que geraria 10 Watts de eletricidade.



As barras cinzas são a mudança na energia gasta depois que os indivíduos perderam 10% do peso corporal. As barras brancas são a energia gasta após perder 10% do peso corporal e, em seguida, são suplementadas para repor a leptina. Como você pode ver, o gasto total de energia caiu drasticamente, mas se recuperou principalmente com a leptina. Talvez mais surpreendente seja que o gasto energético de repouso após a perda de peso não mudou EM TODAS. A diferença no uso de energia foi devido ao fato de que os indivíduos queimaram MUITO menos calorias ao fazer tarefas normais, como caminhar ou andar devagar em uma bicicleta ergométrica. A leptina os fazia queimar mais calorias enquanto “faziam coisas”.

Portanto, os participantes do peso eram muito EFICIENTES ao andar de bicicleta, mas muito INEFICIENTES ao queimar calorias. Toda a ação ocorria no tecido muscular.

UCP3 é regulado para baixo com perda de peso

Qual é o alvo molecular da leptina no músculo? Como isso torna o movimento menos eficiente?

Mesmo antes de o experimento acima ser realizado, o mesmo grupo de pesquisa mostrou que uma redução de 10% no peso corporal resultou em uma queda de 28% em uma proteína chamada proteína desacopladora 3 (UCP3).​ [3​] Poderia ser esse o alvo?

Era sabido que uma proteína chamada proteína desacopladora 1 (UCP1) permite o desacoplamento mitocondrial no tecido adiposo marrom (BAT) de roedores, o que permite que os roedores executem seu metabolismo de maneira muito ineficiente.​[4,5]​ O UCP1 provoca um curto-circuito na “bateria” mitocondrial, permitindo que os prótons voltem para a mitocôndria, liberando calor sem realizar qualquer trabalho. Gordura e carboidratos são queimados, mas nenhum ATP é formado. Este é um truque legal em ratos, mas os humanos têm muito pouco tecido adiposo marrom.

Todos os sinais apontam para o alvo sendo UCP3. A UCP3 está na família das proteínas desacopladoras, que são conhecidas por criar um metabolismo e termogênese ineficientes. Considerar:

• A UCP3 é expressa principalmente no tecido muscular.​ [6​]
• A UCP3 é regulada para baixo durante a perda de peso em humanos. ​[3​]
• A UCP3 é aumentada no tecido muscular pela leptina.​ [7]​
• UCP3 causa desacoplamento mitocondrial quando expresso em levedura. [​7​]
• A expressão de UCP3 está correlacionada com o metabolismo ineficiente em humanos reais que andam por aí.​ [8​]
• Os polimorfismos UCP3 estão associados à obesidade em humanos reais.​ [9,10​]

A controvérsia da termogênese UCP3

Apesar de todas essas evidências, ainda é controverso sugerir que UCP3 tem qualquer tipo de papel termogênico em mamíferos! Logo após a descoberta da UCP3, foi descoberto que os ratos sem UCP1 não podem fazer a termogênese rápida em resposta ao frio, embora tenham um gene UCP3 funcional. Isso levou a uma enxurrada de artigos como este:

UCP1: a ÚNICA proteína capaz de mediar a termogênese adaptativa sem tremores e ineficiência metabólica

A singularidade de UCP1 (em comparação com UCP2 / UCP3) é evidente a partir da análise de expressão e estudos de ablação. A expressão da UCP1 está positivamente correlacionada com a ineficiência metabólica, sendo aumentada pela aclimatação ao frio (em adultos ou perinatais) e pela superalimentação, e reduzida pelo jejum e obesidade genética. Essa relação simples não é observável para UCP2 / UCP3. Estudos com animais ablacionados com UCP1 substanciam o papel único da UCP1: o fenômeno da termogênese adrenérgica adaptativa sem tremores no animal intacto é totalmente dependente da presença de UCP1, assim como qualquer tipo de termogênese sem tremores recrutada para aclimatação ao frio; assim, UCP2 / UCP3 (ou quaisquer outras proteínas ou processos metabólicos) não podem substituir UCP1 fisiologicamente,Nedergaard, et al.

Rapidamente ficou fora de moda sugerir que a UCP3 estava envolvida na termogênese. O estudo em que Rosenbaum et al. mostraram que a UCP3 foi reduzida em 28% quando os indivíduos perderam peso em 1999. O artigo sugerindo que a UCP1 era a ÚNICA UCP envolvida na termogênese foi publicado em 2001. O estudo onde eles mostraram que a leptina restaurou as taxas metabólicas e o metabolismo ineficiente de quem faz dieta - o artigo com o qual comecei - foi feito em 2005, novamente por Rosenbaum et al. Em 1999 eles estavam interessados ​​na UCP3, em 2005 não. Eles deveriam estar curiosos sobre os níveis de UCP3 antes da perda de peso, após a perda de peso e novamente após a injeção de leptina, eles sabiam como. Eles perderam a curiosidade. Pressão dos pares? Provavelmente. Uma pequena tragédia.

A termogênese de mamíferos impulsionada por UCP3 faz um retorno

Então, em 2016, isso saiu,​ [11]​ concluindo que "tanto a proteína desacopladora 1 (UCP1) quanto a UCP3 são importantes para a termorregulação em mamíferos". Os autores compararam as respostas termogênicas de camundongos de tipo selvagem, camundongos sem UCP1, camundongos sem UCP3 e camundongos sem ambos em vários contextos que levariam à termogênese - frio, desafio bacteriano e metanfetamina. E eles fizeram lindas fotos! Vou começar com a metanfetamina porque essa imagem é a mais ilustrativa.

Em ratos injetados com metanfetamina, há um rápido aumento na temperatura corporal que é induzido pela UCP1. Em camundongos sem UCP3 (linha azul), a temperatura corporal aumenta e, em seguida, cai rapidamente. Em ratos sem UCP1 (linha vermelha), o aumento rápido na temperatura corporal não acontece, mas a temperatura corporal continua a subir com o tempo e permanece elevada por mais tempo. Se você somar a linha azul - termogênese induzida por UCP1 - e a linha vermelha - termogênese induzida por UCP3 - você obtém a mesma curva que em camundongos do tipo selvagem. A termogênese induzida por UCP1 em tecido adiposo marrom surge muito rápida e intensamente. A termogênese induzida por UCP3 no músculo esquelético é um início mais lento, menos intenso, mas mais duradouro (neste caso) termogênese.

Mas claramente UCP3 está desempenhando um papel importante na termogênese induzida por metanfetamina!

Os autores também consideraram a afirmação anterior de que a UCP3 NÃO está envolvida na termogênese induzida pelo frio, comparando camundongos normais mantidos a 40 graus F (4 graus C) Vs sem UCP1, camundongos sem UCP3 e camundongos sem AMBOS. Os resultados mostram que os autores anteriores estavam errados. Em camundongos, a resposta induzida pela UCP1 ao frio é SUFICIENTE para manter a temperatura corporal relativamente alta. Só porque UCP1 é suficiente, não significa que UCP3 não esteja contribuindo. Na verdade, camundongos sem UCP1 e UCP3 têm uma queda muito mais rápida na temperatura corporal do que camundongos sem UCP1. UCP3 está claramente desempenhando um papel que é mascarado por UCP1 em ratos normais.
Conclusão

Considere um bule de chá e uma xícara de chá. A xícara de chá tem uma relação superfície / volume muito maior que a do bule e esfria muito mais rápido. O rato é a xícara de chá. Os ratos correm o risco de uma queda rápida da temperatura corporal em resposta ao frio. Portanto, eles têm uma proporção relativamente alta de tecido adiposo marrom e UCP1. Eles precisam de uma resposta rápida e robusta. Os humanos são o bule do chá. Podemos aguentar 40 graus por duas horas, está bem. Podemos não gostar, mas não morreremos. Executamos nossa termogênese por meio de UCP3 no músculo esquelético. Demora um pouco mais e está tudo bem.

Eu acredito que o aumento da expressão de UCP3 no músculo esquelético é o alvo da termogênese induzida pela leptina em humanos. Esta é a resposta mais simples para as questões de por que a taxa metabólica cai desproporcionalmente na perda de peso, por que a leptina a restaura, por que a UCP3 está associada ao metabolismo ineficiente e por que os polimorfismos da leptina estão associados à obesidade.

Referências

1. Rosenbaum M. Low-dose leptin reverses skeletal muscle, autonomic, and neuroendocrine adaptations to maintenance of reduced weight. Journal of Clinical Investigation. Published online December 1, 2005:3579-3586. doi:10.1172/jci25977
2. Rosenbaum M, Murphy EM, Heymsfield SB, Matthews DE, Leibel RL. Low Dose Leptin Administration Reverses Effects of Sustained Weight-Reduction on Energy Expenditure and Circulating Concentrations of Thyroid Hormones. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Published online May 1, 2002:2391-2394. doi:10.1210/jcem.87.5.8628
3. Vidal-Puig A, Rosenbaum M, Considine RC, Leibel RL, Dohm GL, Lowell BB. Effects of Obesity and Stable Weight Reduction on UCP2 and UCP3 Gene Expression in Humans. Obesity Research. Published online March 1999:133-140. doi:10.1002/j.1550-8528.1999.tb00694.x
4. Klaus S, Casteilla L, Bouillaud F, Ricquier D. The uncoupling protein ucp: A membraneous mitochondrial ion carrier exclusively expressed in brown adipose tissue. International Journal of Biochemistry. Published online January 1991:791-801. doi:10.1016/0020-711x(91)90062-r
5. Lowell BB, S-Susulic V, Hamann A, et al. Development of obesity in transgenic mice after genetic ablation of brown adipose tissue. Nature. Published online December 1993:740-742. doi:10.1038/366740a0
6. Schrauwen P, Hesselink M. UCP2 and UCP3 in muscle controlling body metabolism. Journal of Experimental Biology. Published online August 1, 2002:2275-2285. doi:10.1242/jeb.205.15.2275
7. Gong D-W, He Y, Karas M, Reitman M. Uncoupling Protein-3 Is a Mediator of Thermogenesis Regulated by Thyroid Hormone, β3-Adrenergic Agonists, and Leptin. Journal of Biological Chemistry. Published online September 1997:24129-24132. doi:10.1074/jbc.272.39.24129
8. Schrauwen P, Troost F, Xia J, Ravussin E, Saris W. Skeletal muscle UCP2 and UCP3 expression in trained and untrained male subjects. Int J Obes. Published online September 1999:966-972. doi:10.1038/sj.ijo.0801026
9. Salopuro T, Pulkkinen L, Lindström J, et al. Variation in the UCP2 and UCP3genes associates with abdominal obesity and serum lipids: The Finnish Diabetes Prevention Study. BMC Med Genet. Published online September 21, 2009. doi:10.1186/1471-2350-10-94
10. Liu Y-J, Liu P-Y, Long J, et al. Linkage and association analyses of the UCP3 gene with obesity phenotypes in Caucasian families. Physiological Genomics. Published online July 14, 2005:197-203. doi:10.1152/physiolgenomics.00031.2005
11. Riley CL, Dao C, Kenaston MA, et al. The complementary and divergent roles of uncoupling proteins 1 and 3 in thermoregulation. J Physiol. Published online November 13, 2016:7455-7464. doi:10.1113/jp272971

Fonte: https://bit.ly/3wdIH2i