Açúcar: glicação e o papel da dieta no envelhecimento da pele.

Por Harrison P. Nguyen e Rajani Katta,

Antecedentes: Glicação e Envelhecimento da Pele

A obsessão da sociedade com o processo de envelhecimento remonta à história antiga, e os mitos relacionados à conservação da juventude — desde uma fonte de banho que confere juventude eterna a uma pedra filosofal que poderia ser usada para criar um elixir da vida — povoam o passado e folclore contemporâneo. No entanto, foi apenas nos últimos anos que o envelhecimento passou a ser investigado a partir de uma abordagem empírica, à medida que continua recebendo cada vez mais atenção da comunidade científica. Embora várias hipóteses tenham sido propostas para explicar a fisiopatologia responsável pela senescência, nenhuma teoria única explica os diversos fenômenos observados. Em vez disso, o envelhecimento parece ser um processo multifatorial que resulta de uma interação complexa de vários fatores e mecanismos.

No entanto, a estratificação de fatores e mecanismos que contribuem para a senescência é fundamental para o desenvolvimento de estratégias iniciais de combate ao envelhecimento. A pele é um excelente paradigma para estudar o envelhecimento, em grande parte pela sua fácil acessibilidade. Além disso, além de sua vulnerabilidade aos processos internos de envelhecimento, devido ao seu papel diversificado nos processos celulares, como o metabolismo e a imunidade, a pele está sujeita a uma variedade de estressores externos como principal barreira entre o corpo e o meio ambiente.

Fatores de envelhecimento geralmente podem ser classificados como exógenos ou endógenos. Como a exposição à radiação ultravioleta (UV) está fortemente associada a uma série de doenças de pele relacionadas à idade, fatores endógenos e exógenos podem, teoricamente, ser estudados de forma independente na pele, diferenciando-se entre locais protegidos por UV e expostos a UV. 1 A pele envelhecida endogenamente exibe características morfológicas características com alterações resultantes na funcionalidade. Estes incluem atrofia da matriz epidérmica, dérmica e extracelular levando ao aumento da fragilidade, diminuição do colágeno e elastina, resultando na formação de rugas finas e alterações vasculares marcadas que interrompem a termorregulação e o suprimento de nutrientes. A pele envelhecida endogenamente também apresenta atividade mitótica diminuída, resultando em cicatrização retardada, bem como função glandular diminuída, resultando em reepitelização perturbada de feridas cutâneas profundas. Também é observada uma redução de melanócitos e células de Langerhans que se manifestam como cabelos grisalhos e taxas mais altas de infecção, respectivamente. 2-10 A pele envelhecida exogenamente, na qual fatores ambientais como a radiação ultravioleta atuam em conjunto com processos endógenos, compartilha muitas das características da pele envelhecida endogenamente. Além disso, a pele envelhecida exogenamente exibe uma epiderme espessada e agregação de fibras elásticas anormais na derme (isto é, elastose solar). 1

Entre os muitos mecanismos que se acredita estarem subjacentes ao envelhecimento, a glicação surgiu nos últimos anos como um dos processos mais amplamente estudados. Testamento da atenção crescente da comunidade científica, uma busca superficial na literatura renderá milhares de artigos relacionados à glicação, a maioria deles publicada na última década. A glicação se refere ao processo não enzimático de proteínas, lipídios ou ácidos nucléicos que se ligam covalentemente a moléculas de açúcar, geralmente glicose ou frutose. A falta de mediação enzimática é o principal diferenciador entre a glicação e a glicosilação. A glicosilação ocorre em locais definidos na molécula alvo e geralmente é crítica para a função da molécula alvo. Em contraste, a glicação parece ocorrer em locais moleculares aleatórios e geralmente resulta na inibição da capacidade de função da molécula alvo.

O aumento do acúmulo de Produtos finais da glicação avançada (Advanced glycation end-product AGEs) foi primeiro diretamente correlacionado ao desenvolvimento de complicações diabéticas. Desde então, os AGEs foram implicados em uma série de outras patologias, incluindo aterosclerose, doença renal em estágio terminal e doença pulmonar obstrutiva crônica. 11 (Deve-se notar que os níveis de idade demonstraram variar por raça e gênero, e até que estudos maiores sejam feitos para criar valores de referência específicos de gênero e etnia, o acúmulo aumentado de AGEs deve ser definido como níveis elevados para todos grupos demográficos 12) Não por coincidência, muitas das patologias associadas aos AGEs, incluindo sequelas diabéticas, estão intimamente relacionadas à senescência.

Isso se estende ao envelhecimento da pele, pois os métodos de detecção de AGE, como a imunocoloração, demonstraram a prevalência de glicação na pele envelhecida. A glicação resulta em alterações estruturais, morfológicas e funcionais características na pele, um processo conhecido coloquialmente como "queda de açúcar". Com a glicose e a frutose desempenhando um papel tão importante no mecanismo, não é surpreendente que a dieta desempenhe um papel crítico na glicação e, portanto, no envelhecimento da pele.

Talvez o mais surpreendente seja o fato de os estudos terem mostrado que o consumo de AGEs não está apenas vinculado ao teor de açúcar dos alimentos, mas também é afetado pelo método de cozimento. Além disso, como a conexão entre dieta e envelhecimento é mais claramente caracterizada, uma série de compostos dietéticos surgiram como potenciais candidatos terapêuticos na inibição de mudanças mediadas por AGE. Nesta revisão, exploramos a glicação no que diz respeito ao envelhecimento da pele e destacamos as evidências que demonstram o papel fundamental da dieta na modificação do grau em que os processos relacionados aos AGE são capazes de alterar o maior órgão do corpo humano.

Processos bioquímicos na formação de AGE

Descrita pela primeira vez há mais de um século, a glicação envolve uma série de reações não enzimáticas simples e complexas. Na etapa principal, conhecida como reação de Maillard, grupos carbonil eletrofílicos da molécula de açúcar reagem com grupos amino livres de proteínas, lipídios ou ácidos nucléicos, levando à formação de uma base de Schiff. Esta base de Schiff não estável contém uma ligação dupla carbono-nitrogênio, com o átomo de nitrogênio conectado a um grupo arila ou alquila. A base de Schiff é rapidamente reorganizada para formar uma cetoamina mais estável, denominada produto Amadori. Nesta conjuntura, o produto Amadori pode: (1) sofrer a reação reversa; (2) reagir irreversivelmente com grupos funcionais de lisina ou arginina para produzir AGEs estáveis ​​na forma de adutos de proteína ou ligações cruzadas de proteína; ou (3) passam por outras reações de degradação, como oxidação, desidratação e polimerização, para dar origem a vários outros AGEs. 13 A formação de AGE é acelerada por uma taxa aumentada de renovação de proteínas, hiperglicemia, temperaturas acima de 120 ° C (248 ° F) e a presença de oxigênio, espécies reativas de oxigênio ou metais de transição ativos. 14

Os AGEs compreendem um grupo altamente heterogêneo de moléculas. O primeiro, e talvez o mais conhecido, AGE fisiológico a ser descrito foi a hemoglobina glicada (hemoglobina A1C), agora amplamente usada para medir o controle glicêmico no diabetes. No entanto, o AGE mais prevalente no corpo humano, incluindo a pele, é a carboximetil-lisina (CML), que é formada pela degeneração oxidativa dos produtos Amadori ou pela adição direta de glioxal à lisina. Na pele, a LMC é encontrada na epiderme normal, na derme envelhecida e diabética e na elastose actínica do fotoenvelhecimento. 15-17 Outros AGEs detectados na pele incluem pentosidina, glioxal, metilglioxal, glucosepano, frutoselisina, carboxietil-lisina, dímero de glioxal-lisina e dímero de metilglioxal-lisina. 18

AGEs e a pele

Os AGEs se acumulam em vários tecidos em função, bem como um marcador, da idade cronológica. 19 Proteínas com taxas de renovação lentas, como o colágeno, são especialmente suscetíveis à modificação por glicação. O colágeno da pele, de fato, tem meia-vida de aproximadamente 15 anos e, portanto, pode sofrer um aumento de até 50% na glicação ao longo da vida de um indivíduo. 20

O colágeno é crítico não apenas para a estrutura mecânica da pele, mas também para vários processos celulares, e é prejudicado pela glicação de várias maneiras. Primeiro, a reticulação intermolecular modifica as propriedades biomecânicas do colágeno, resultando em maior rigidez e vulnerabilidade a estímulos mecânicos. 21 Em segundo lugar, a formação de AGEs nas cadeias laterais de colágeno altera a carga da proteína e interfere em seus locais ativos, distorcendo assim a capacidade da proteína de interagir adequadamente com as células circundantes e as proteínas da matriz. 22 Terceiro, a capacidade de converter L-arginina em óxido nítrico, um cofator crítico na reticulação das fibras de colágeno, é prejudicada. 23 Finalmente, o colágeno glicado é altamente resistente à degradação pelas metaloproteinases da matriz (MMPs). Isso retarda ainda mais o processo de renovação do colágeno e substituição por proteínas funcionais. 24

Outras proteínas da matriz extracelular cutânea são funcionalmente afetadas pela glicação, incluindo elastina e fibronectina. Isso agrava a disfunção dérmica, 18, 25 já que o colágeno reticulado da glicação, a elastina e a fibronectina não podem ser reparados como suas contrapartes normais.

Curiosamente, a elastina modificada com CML é encontrada principalmente em locais de elastose solar e está quase ausente na pele protegida do sol. Isso sugere que a radiação UV pode mediar a formação de AGE em alguma capacidade ou, pelo menos, tornar as células mais sensíveis a estímulos externos. 26 Existe a hipótese de que a radiação ultravioleta consegue isso por meio da formação de radicais ânion superóxido, peróxido de hidrogênio e radicais hidroxila. Isso induz estresse oxidativo e acelera a produção de AGEs. 27 Os próprios AGEs são moléculas muito reativas e podem atuar como doadores de elétrons na formação de radicais livres. Ocorrendo em conjunto com o declínio do sistema enzimático que elimina os radicais livres durante o processo de envelhecimento, essas propriedades levam a um “ciclo vicioso” de formação de AGE no ambiente de exposição aos raios ultravioleta.

Formados tanto intracelularmente quanto extracelularmente, os AGEs também podem ter um efeito na função molecular intracelular. Na pele, os filamentos intermediários de fibroblastos (vimentina) e queratinócitos (citoqueratina 10) mostraram ser suscetíveis à modificação da glicação. 28 Analogamente ao papel diverso do colágeno na pele, os filamentos intermediários são essenciais tanto para a manutenção da estabilidade do citoesqueleto quanto para a coordenação de numerosas funções celulares. Os fibroblastos com vimentina glicada demonstram uma capacidade contrátil reduzida e esses fibroblastos modificados se acumulam em biópsias de pele de doadores idosos. 28

Na verdade, a função celular geral pode ser comprometida na presença de altas concentrações de AGEs. In vitro, os fibroblastos dérmicos humanos exibem taxas mais altas de senescência prematura e apoptose, o que provavelmente explica a síntese diminuída de colágeno e proteína da matriz extracelular observada em cultura de células e biópsias de pele envelhecida. 29, 30 Da mesma forma, os queratinócitos expostos a AGEs expressam níveis aumentados de mediadores pró-inflamatórios, sofrem de diminuição da mobilidade e também sofrem senescência prematura na presença de AGEs. 31

Além dos filamentos intermediários, a maquinaria proteassomal e o DNA podem sofrer glicação. A maquinaria proteassomal, que funciona para remover proteínas intracelulares alteradas, diminui
funcionalmente in vitro quando tratada com glioxal. 32 Achados in vitro semelhantes foram observados quando queratinócitos epidérmicos humanos e fibroblastos foram tratados com glioxal, levando ao acúmulo de LMC nas histonas, clivagem do DNA e, por fim, interrupção do crescimento celular. 33

Além da modificação da físico-química molecular do hospedeiro, os AGEs também exercem efeitos prejudiciais por meio da ligação a receptores especializados da superfície celular, chamados de Receptor de AGEs (RAGE). RAGE é uma proteína multiligante que, quando ativada, pode desencadear várias vias de sinalização celular, incluindo as proteínas quinases ativadas por mitogênio (MAPKs), quinases extracelulares reguladas por sinal (ERK), fosfatidil-inositol-3-quinase (PI3K) e fator nuclear kappa vias -beta (NFκ-β). 34 Essas vias são conhecidas por mediar vários mecanismos patogênicos por meio da alteração dos reguladores do ciclo celular, expressão gênica, inflamação e síntese de proteínas extracelulares. 34 Não surpreendentemente, RAGE é encontrado para ser altamente expresso na pele e está presente em níveis ainda mais elevados em locais anatômicos expostos a raios ultravioleta e pele envelhecida. 35

Combatendo AGE com dieta

Quase 70 anos atrás, Urbach e Lentz relataram que o nível de açúcar no sangue e na pele diminui com uma dieta pobre em açúcar. 36 Embora seu significado não tenha sido apreciado na época, esse achado demonstrou uma conexão quintessencial entre dieta e saúde da pele. Agora entendemos que o alimento é uma fonte tanto de monossacarídeos que, em grandes quantidades, catalisam a produção de AGEs no corpo, quanto de AGEs pré-formados. 37

Os AGEs pré-formados são absorvidos pelo intestino com aproximadamente 30% de eficiência. Eles podem então entrar na circulação, onde podem induzir a reticulação de proteínas, inflamação e estresse oxidativo intracelular. O resultado final é a amplificação de um “ciclo vicioso” semelhante, que pode ser tão prejudicial quanto o consumo de excesso de açúcar na dieta. 38 Curiosamente, os AGEs pré-formados resultam em grande parte da síntese exógena mediada pelo processo de cozimento dos alimentos. Os métodos de grelhar, fritar, fritar em gordura profunda e assar são conhecidos por produzir níveis mais elevados de AGEs nos alimentos. Em contraste, os métodos de preparação à base de água, como fervura e cozimento no vapor, produzem uma quantidade logaritmicamente menor de AGEs. 39

Uma dieta baixa em AGEs correlacionada com uma redução nos biomarcadores inflamatórios (ou seja, fator de necrose tumoral alfa, interleucina-6 e proteína C reativa) em pacientes humanos diabéticos, bem como uma melhora na cicatrização de feridas e outras sequelas associadas ao diabetes em camundongos. 40,41 Outros autores citaram a aparência relativamente jovem, frequentemente associada à população asiática idosa, como evidência do impacto de longo prazo do emprego de práticas de cozimento à base de água, que são características da culinária asiática. 37

O controle glicêmico rígido por um período de 4 meses pode resultar em uma redução da formação de colágeno glicado em 25%. 37, 38 O consumo de uma dieta com baixo teor de açúcar preparada por meio de métodos de cocção à base de água limitaria tanto o consumo de AGEs exógenos pré-formados quanto a produção endógena por glicação fisiológica. Evitar alimentos que resultam em níveis mais elevados de AGEs, como donuts e refrigerantes de cor escura, pode ser uma estratégia eficaz para desacelerar o "declínio do açúcar". 39

De interesse, acredita-se que várias ervas e especiarias culinárias são capazes de inibir a produção endógena de AGEs (especificamente a glicação induzida por frutose). Isso inclui canela, cravo, orégano e pimenta da Jamaica. 42 Outros compostos dietéticos que foram associados à inibição da formação de AGE com base em dados in vitro e modelos animais preliminares incluem gengibre, alho, ácido α-lipóico, carnitina, taurina, carnosina, flavonoides (por exemplo, catequinas do chá verde), benfotiamina, α -tocoferol, niacinamida, piridoxal, selenito de sódio, fermento de selênio, riboflavina, zinco e manganês. 42-44 A indústria cosmecêutica tomou conhecimento desses dados, e vários lançaram recentemente produtos tópicos contendo carnosina e ácido α-lipóico, com alegações relacionadas à formação de anti-AGE. 38 No entanto, faltam dados sobre se a administração tópica desses compostos é tão eficaz quanto a administração na dieta para retardar o processo de envelhecimento.

Como a glicação é acelerada na presença de espécies reativas de oxigênio, os antioxidantes deveriam teoricamente ser eficazes na limitação da produção de novos AGEs. Eles também podem impactar o dano ao tecido induzido por AGE. Um estudo intrigante analisou os efeitos do antioxidante resveratrol. Popularmente conhecido por sua abundância em vinho tinto, o resveratrol é um fenol natural produzido por várias plantas em resposta a lesões e é encontrado na casca de uvas, mirtilos, framboesas e amoras. Em um estudo, o resveratrol inibiu a proliferação induzida por AGE e a atividade de síntese de colágeno em células do músculo liso vascular pertencentes a ratos propensos ao AVC. 45 Outro estudo descobriu que diminuiu a frequência de quebras de DNA em oócitos de camundongos tratados com metilglioxal. Embora o resveratrol não pareça reverter o processo de glicação em si, esses estudos sugerem que ele pode reduzir o dano ao tecido induzido por AGE. 46 Embora esses achados sejam promissores, até onde sabemos esses resultados laboratoriais ainda não foram demonstrados em estudos em humanos.

Em um dos poucos estudos em humanos conduzidos com sucesso na terapêutica antiAGE, a suplementação de L-carnitina por 6 meses em pacientes em hemodiálise diminuiu significativamente os níveis de AGEs na pele. 47 A L-carnitina, que é naturalmente abundante em carnes, aves, peixes e laticínios, é um antioxidante. Além disso, pode funcionar sinergicamente para neutralizar o estresse oxidativo quando administrado com ácido α-lipóico. 48

É válido mencionar que a restrição calórica dietética, a estratégia mais eficaz para retardar o processo geral de envelhecimento conhecido até o momento, pode funcionar em algum grau, evitando o acúmulo de AGEs no corpo humano. A restrição calórica é capaz de diminuir os níveis de AGEs detectados no colágeno da pele de ratos e camundongos e resultou em um aumento da expectativa de vida em modelos de camundongos. 49, 50

Conclusão: Obstáculos e Direções Futuras

Há claramente uma abundância de dados in vitro e um punhado de descobertas em animais in vivo que apoiam várias opções de terapia dietética dirigida contra a "queda do açúcar". No entanto, os estudos em humanos são limitados por questões logísticas, éticas e inerentes ao desenho do estudo. Em um comentário estimulante como parte de um artigo de revisão sobre controvérsias em envelhecimento e nutrição, Draelos escreve sobre os obstáculos frustrantes que encontrou ao tentar estudar o impacto da suplementação de vitamina C na saúde da pele. 38 Os exemplos de problemas que enfrentou incluíram: identificar uma instalação que oferecesse medições acessíveis dos níveis de vitamina C não apenas no soro, mas também na pele; elaborar um estudo ético que incluiria um braço de controle exigindo que os indivíduos aderissem a uma dieta pobre em vitamina C sem qualquer suplementação; e garantir a conformidade do participante com a dieta e o protocolo de suplementação, ao mesmo tempo que minimiza os fatores de confusão. A maioria desses desafios também existe nos estudos humanos necessários para identificar e / ou verificar as estratégias dietéticas baseadas em evidências no combate ao envelhecimento da pele mediado pela glicação.

No entanto, o papel da dieta no envelhecimento da pele é inegável. Como nossa compreensão de como o acúmulo de AGEs afeta um número crescente de patologias, é inevitável que nossos métodos de pesquisa evoluam para enfrentar melhor os desafios que atualmente parecem tão desanimadores. Por exemplo, um grupo de pesquisa relatou no início de 2014 que eles foram capazes de criar com sucesso um modelo de pele reconstruída modificada por colágeno glicado para identificar modificações biológicas de marcadores epidérmicos e dérmicos. 51 Talvez a criação de um modelo in vitro que represente de forma abrangente e precisa a pele humana envelhecida servirá como o próximo passo na tradução dos achados terapêuticos da bancada para a cabeceira.

Nesse ínterim, a consciência do impacto crítico da formação de AGE em diabéticos e não diabéticos deve ser estendida a todos os pacientes, independentemente de seu estado de saúde atual. Essa tarefa começa com os médicos. O aconselhamento dietético deve ser incorporado em nossas interações regulares com os pacientes, ao lado de discussões essenciais sobre proteção UV e prevenção do tabaco. Afinal, esses são os três fatores conhecidos mais importantes do envelhecimento exógeno. Seu agrupamento comum reflete sua natureza interconectada e sua ação em conjunto para perturbar a homeostase.

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Fonte: https://bit.ly/3wsanRK