Teoria da obesidade SCD1: Atualização da A Teoria da obesidade pelas espécies reativas do oxigênio.

Teoria da obesidade SCD1: Atualização da A Teoria da obesidade pelas espécies reativas do oxigênio.

2/03/2021 05:00:00 AM
de leitura

Por Brad Marshall,

Insulina, Leptina, SCD1 e Termogênese

Em A Teoria da obesidade pelas espécies reativas do oxigênio (ERO), argumentei que o principal determinante da gordura corporal era o nível de saturação da gordura quando ela entra na mitocôndria. Em The Croissant Diet abordei a metade dietética desta equação, argumentando que para perder peso você deve evitar a gordura poliinsaturada (PUFA) tão estritamente quanto possível, limitar a gordura monoinsaturada dietética (MUFA) e focar no consumo de gordura saturada de cadeia longa. Me posicionei especialmente a favor de uma gordura saturada de 18 carbonos chamada ácido esteárico, que demonstrou estimular a fusão mitocondrial em humanos e eliminar a gordura abdominal em camundongos.

Este artigo aborda a outra metade da equação — sua gordura corporal armazenada. A gordura que entra na mitocôndria é uma mistura de gordura da dieta recentemente consumida e gordura corporal armazenada. A insulina e um hormônio chamado leptina, liberado pelas células de gordura, controlam os níveis de armazenamento de gordura a longo prazo, manipulando o nível de saturação da gordura corporal por meio de seus efeitos em uma enzima chamada estearoil-coa dessaturase (SCD1). SCD1 possui apenas uma função. Ele transforma gorduras saturadas de cadeia longa em gorduras monoinsaturadas de cadeia longa. A insulina é um regulador positivo de SCD1 e a leptina o regula negativamente. A insulina empurra a gordura corporal para a insaturação, o que faz com que você armazene gordura. A leptina empurra a gordura corporal para a saturação, o que faz com que você queime gordura.

Inicialmente falarei sobre a ciência por trás de como a insulina e a leptina controlam a SCD1 e como a leptina previne a obesidade ao estimular a termogênese — queimando calorias extras na forma de calor. Eu argumento que, quando a gordura corporal se torna muito insaturada, um organismo perde a capacidade de fazer termogênese estimulada pela leptina, a temperatura corporal cai, a taxa metabólica cai e o organismo se torna gordo.

Posteriormente, argumentarei que a diferença entre um metabolismo magro e um metabolismo pós-obeso é a SCD1 regulada permanentemente para cima no estado pós-obeso. Apresentarei um mecanismo pelo qual os PUFA dietéticos podem levar a SCD1 permanentemente regulada. Analisarei os fatores dietéticos e suplementares que controlam a expressão de SCD1, como você pode testar para ver quais são seus níveis de SCD1 e introduzir um inibidor natural da enzima.

Argumentei que uma teoria da obesidade deveria explicar uma variedade de dietas em todo o espectro da existência humana e seus efeitos na gordura corporal. Mais adiante mostrarei adicionalmente que a Teoria da Obesidade SCD1 explica um grande número desses cenários.

Noções básicas de SCD1

Uma das coisas que adoro neste sistema é a simplicidade do próprio SCD1. Aqui está a única coisa que ela faz: converter gorduras saturadas de cadeia longa em gorduras monoinsaturadas de cadeia longa. Ela converte o ácido esteárico — uma gordura saturada de cadeia longa (18 carbonos) encontrada neste, como sebo bovino, chocolate e minha manteiga enriquecida com ácido esteárico — em ácido oleico — uma gordura monoinsaturada encontrada no azeite e na carne de porco gordurosa, como a de porcos Mangalitsa. Ela também converte o ácido palmítico da gordura saturada de 16 carbonos no ácido palmitoleico monoinsaturado de 16 carbonos, mas a uma taxa muito menor.

A enzima SCD1 também é simples em sua regulação. Não precisa ser fosforilada para funcionar, não é controlada por redox. Quando está presente, ela apenas faz uma ligação dupla nas gorduras saturadas de cadeia longa. Ela está presente sempre que o RNA que codifica o gene está sendo feito. O RNA e a proteína têm meia-vida curta — logo após a insulina parar de sinalizar, a enzima desaparece.

Portanto, toda a ação é se o RNA que codifica a proteína está sendo produzido (transcrito) ou não. De certa forma, este é um sistema simples de entender, mas a dinâmica da produção de SCD1 pode ser bastante dramática. Por exemplo, aqui está a resposta SCD1 no fígado ao colocar um rato em jejum em uma dieta livre de gordura. Um aumento de 14 vezes em 24 horas! [​1,2​]



SCD1 controla a gordura

Eu mencionei em minha série A Teoria da obesidade pelas espécies reativas do oxigênio (ERO) que os seres humanos obesos produzem uma grande quantidade de SCD1. Na verdade, todos os tipos de coisas que acumulam gordura têm altos níveis de SCD1 quando você olha. Coisas que não têm SCD1 normalmente não acumulam gordura e simplesmente forçar algo a fazer SCD1 é suficiente para que ele acumule gordura.

Quando você olha para coisas gordas, elas fazem muito SCD1

Já mencionei várias vezes que a raça de porco Mangalitsa é muito gordurosa e conhecida pelo fato de a banha de porcos dessa raça ser rica em gordura monoinsaturada. Não consegui encontrar dados de expressão de SCD para Mangalitsa, mas um estudo de 2008 mostrou que a raça de porco gorda chinesa Xiang produz duas vezes mais SCD1 do que a raça branca grande, muito mais magra.​ [3]​

Outro lugar em que vemos gordura se acumular é no tecido muscular de humanos obesos. Adivinhe? Os tecidos musculares de humanos obesos produzem muito mais SCD1 do que em humanos magros.​ [4]​
Os pontos vermelhos representam gotículas de gordura no tecido muscular. O tecido humano obeso está à direita.

Existe uma correlação MUITO forte em humanos entre a obesidade e os níveis de SCD1 muscular.

Coisas que faltam SCD1 não armazenam muita gordura

Tenho tendência a pensar evolutivamente e gosto de coisas que foram conservadas por longos períodos de tempo. Coisas que são conservadas ao longo do tempo são importantes.

Vou voltar ao meu verme favorito, o nematoide C. elegans. C elegans com mutações (fat-6; fat-7) em seu gene SCD1 não são capazes de criar gotículas lipídicas completas — foto superior direita. Alimentá-los com gordura monoinsaturada (“oleato”, que é o ácido oleico, como o predominante no azeite de oliva) restaura sua capacidade de armazenar gordura — foto inferior direita.​ [5]​

A superexpressão de SCD1 é suficiente para induzir o armazenamento de gordura

A superexpressão de SCD1 em miócitos cardíacos — músculo cardíaco — é suficiente para eles acumularem gordura na presença de ácido palmítico: uma gordura saturada análoga aos ácidos graxos livres aos quais as células do coração estariam expostas. [​6]

Essas são células do coração. A linha superior produz uma quantidade normal de SCD1 e não acumula gordura. A linha inferior produz MUITA SCD1 e quando a gordura está disponível — a quantidade de gordura vai de 0 na coluna da esquerda e aumenta conforme você se move para a direita — as células acumulam gordura. Você pode ver a gordura acumulada em E e F.

Insulina, Leptina e SCD1

Sabe-se desde meados dos anos 90 que camundongos sem o gene da leptina — um hormônio liberado pelas células de gordura — tornam-se obesos, diabéticos, têm baixa taxa metabólica e baixa temperatura corporal [​7]​. Eles também comem demais. A leptina é uma molécula que sinaliza saciedade no hipotálamo e rapidamente foi demonstrado que injetar leptina em camundongos com deficiência de leptina reduziu drasticamente a ingestão de alimentos.​ [1]​ Também foi demonstrado que reduz a ingestão de alimentos em ratos normais.​ [8​]
A leptina reduz drasticamente a ingestão de alimentos em camundongos com deficiência de leptina por meio de sinalização no hipotálamo.

Em 1998, foi demonstrado que humanos com uma mutação no receptor de leptina apresentavam obesidade de início precoce, gasto energético reduzido e função tireoidiana baixa. [​9]​ Esta se tornou uma área incrivelmente quente da pesquisa da obesidade, testes de perda de peso em humanos testando os efeitos da leptina injetada foram rapidamente realizados. E falharam. [​10]​

Por volta de 2009, parece que a maior parte do interesse pela leptina como ferramenta terapêutica diminuiu.

A maior parte do que a leptina faz é diminuir a regulação de SCD1

Quando a maioria das pessoas pensa em leptina, pensa na sinalização do apetite no hipotálamo. Isso se encaixa bem com a escola de pensamento “calorias que entram, calorias que saem” sobre a obesidade. Pessoas gordas são gordas porque comemos demais, diz o pensamento. Talvez comemos demais porque somos resistentes à leptina, talvez porque a comida moderna seja simplesmente palatável demais, talvez seja simplesmente porque somos gulosos. Provavelmente também somos preguiçosos.

A regulação do apetite é apenas metade da equação e parece ser a metade menos importante. Em 2002, este artigo [​11]​ mostrou que os efeitos negativos da leptina no peso corporal e na taxa metabólica podem ser revertidos, desde que um gene chamado SCD1 não funcione.

Olhe os gráficos daquele artigo. PONTO IMPORTANTE: A primeira coluna não são os ratos de controle. Acho isso confuso, mas aí está. As barras “rosa” são ratos normais. As barras amarelas (à direita) são ratos sem o gene SCD1 funcional. As barras verdes são camundongos sem leptina E SCD1. As barras azuis têm um gene SCD1 funcional, mas carecem de leptina.



Olhando para os gráficos de ingestão alimentar e peso corporal, você pode ver — indo das barras rosa às azuis — que ratos com falta de leptina comem muito mais do que ratos normais e se tornam muito obesos. O gráfico de “VO2 total” mede a taxa metabólica. Você pode ver — indo das barras rosa para as azuis — que os ratos com falta de leptina têm uma taxa metabólica significativamente mais baixa do que os ratos normais. O gráfico de “triglicerídeos hepáticos” mostra — passando de rosa para azul novamente — que ratos com falta de leptina têm fígados tremendamente gordurosos em comparação com ratos normais.

Agora vamos olhar para as barras amarelas — os ratos sem SCD1 com leptina funcional. Eles têm taxa metabólica e ingestão de alimentos significativamente elevadas, são tão magros quanto os ratos controle e têm menos gordura no fígado.

Finalmente, vamos considerar os camundongos sem SCD1 e leptina — as barras verdes. Eles realmente têm pouco controle do apetite, consumindo mais do que o dobro da comida de ratos normais! Isso faz com que eles sejam um pouco mais gordos do que os ratos de controle e tenham gordura hepática elevada, mas não APROXIMADAMENTE tanto quanto as barras azuis. Seu metabolismo está aumentado! Apesar do fato de estarem comendo uma quantidade absurda de comida, a maioria das calorias extras é simplesmente queimada.

Ainda assim, sua taxa metabólica não é tão alta quanto a de ratos com leptina sem SCD1.

A insulina e a leptina estão em uma batalha pelos níveis de SCD1

A leptina desregula diretamente a SCD1 em humanos. Ela age em oposição à insulina, que regula positivamente a SCD1. Este artigo é muito bom,​ [12]​ os autores incubaram células HepG2 humanas — uma linha de células de carcinoma do fígado comumente usadas para testar efeitos metabólicos — com insulina, leptina ou ambas por 24 horas. Neste gráfico, o controle está à esquerda.

A insulina fez com que o SCD1 aumentasse em 50%, a leptina fez com que o SCD1 caísse em 50% e, na presença de ambos, o nível permaneceu inalterado.

Além disso, os autores fazem uma biologia muito elegante para mostrar que é a via de sinalização ERK / MAP Kinase (MAPK) que é responsável pela regulação negativa de SCD1 em resposta à leptina.

O mecanismo pelo qual a leptina diminui SCD1 é a geração de ERO na mitocôndria

O ciclo de Randle controla se as mitocôndrias estão queimando a gordura dos carboidratos. Não quero entrar em detalhes aqui, mas a versão resumida é que os subprodutos do metabolismo da glicose inibem a oxidação da gordura e vice-versa. Parece que a leptina exerce seus efeitos nos tecidos adiposos, inclinando o ciclo de Randle em favor da queima de gordura. [​13]​

Se você leu A Teoria da obesidade pelas espécies reativas do oxigênio (ERO), sabe que o efeito fisiologicamente apropriado de aumentar a oxidação da gordura é a produção mitocondrial de ERO e, em particular, de peróxido de hidrogênio. Você também sabe que quanto mais saturada a gordura queimada na mitocôndria, mais ERO ela produzirá. E, de fato, a leptina causa a produção de ERO na mitocôndria.​ [14]​


A leptina impulsiona a produção mitocondrial de ROS.

Já mencionei que os níveis de SCD1 são regulados para baixo pela via ERK / MAPK, mas esse parece ser um tipo indireto de regulação. Esta revisão sobre como a via MAPK é regulada positivamente por ERO afirma claramente: "O estresse oxidativo é bem conhecido por induzir a ativação de ERK". O estresse oxidativo é na verdade apenas outro termo que significa níveis elevados de ROS.

Mas há um fator de transcrição separado que faz a mesma coisa em resposta à produção de ROS. Como falei em meu post sobre o Balanço Oxidativo, o Nrf2 é ativado em resposta à geração de ROS. Este artigo construiu um sistema para estudar os efeitos da expressão gênica conforme a dose de Nrf2 aumentava constantemente.​ [15​] Ele descobriu que a ativação de Nrf2 diminui a expressão de SCD1.



Portanto, existem dois mecanismos distintos para reduzir a expressão de SCD1 em resposta a um aumento induzido pela leptina na oxidação de gordura e o aumento na produção de ERO que causará.

Este é um loop de feedback positivo da produção de ERO

Conforme você fica mais gordo, seu corpo produz mais leptina. O aumento da leptina sinaliza às células de gordura para queimar mais gordura. Quando queimam gordura, elas cria ROS, que estimula a via de sinalização MAPK e Nrf2, os quais inibem a produção de SCD1. Isso torna sua gordura mais saturada, o que cria mais ERO nas mitocôndrias, o que estimula a via de sinalização MAPK e Nrf2, que inibem a produção de SCD1. Isso torna sua gordura mais saturada….

A produção de ERO regula UCP, o que permite que você queime sua gordura como calor

Roubei este diagrama daqui porque gosto muito do desenho.​ [16]​



Os humanos têm dois tipos de adipócitos (células de gordura), brancas e marrons. [​17]​ O tecido adiposo branco é principalmente um órgão de armazenamento de energia. O tecido adiposo marrom (Brown adipose tissue BAT) produz uma proteína especial chamada proteína desacopladora 1 (UCP-1). A UCP-1 desacopla a oxidação da gordura mitocondrial da geração de ATP, permitindo que os prótons fluam de volta através da membrana mitocondrial.

O Nrf2, que é ativado em resposta ao ciclo de feedback positivo da produção de ROS, aumenta a expressão de UCP-1 nos tecidos adiposos, levando ao “escurecimento” da gordura.

Isso permite que você transforme sua gordura armazenada em calor, em vez de energia química armazenada! Você pode simplesmente queimar suas calorias armazenadas!

Esta é provavelmente a razão pela qual camundongos deficientes em SCD1 têm taxas metabólicas mais altas do que até camundongos normais. Sua gordura é altamente saturada, levando à produção máxima de ROS, levando à ativação de Nrf2, levando à regulação positiva de UCP-1. Então, eles simplesmente queimam a quantidade ENORME de calorias que consomem.

Açúcar e SCD1

Este artigo tem uma exibição muito elegante de todo esse ciclo em ação.​ [18]​ Os autores fizeram ratos que têm uma deleção específica do gene SCD1 do fígado. Esses ratos são resistentes a se tornarem obesos quando alimentados com uma dieta com baixo teor de gordura e muito açúcar (high sugar very low fat HSVLF). (O segundo experimento no artigo, vamos chegar à “Dieta Ocidental” mais tarde na série.) A frutose do açúcar é processada pelo fígado.

Em ratos normais (barras brancas — LKO significa Liver KnockOut), a resposta a todo esse açúcar é aumentar maciçamente SCD1 e aumentar os genes envolvidos na lipogênese de novo, transformando essa frutose em toneladas de ácido oleico — gordura monoinsaturada — que é exportada do fígado. Eles se tornam gordos com esta dieta.


Uma dieta rica em açúcar leva a um aumento significativo de SCD1.

Os camundongos sem SCD1 (barras pretas) ainda regulam positivamente a lipogênese de novo em resposta a uma dieta rica em açúcar, mas não tanto e a gordura sendo produzida e exportada do fígado é, obviamente, altamente saturada. Esses ratos tornam-se muito magros — mais magros do que os ratos de controle. Eles têm proteínas desacopladoras reguladas positivamente. Eles estão fazendo termogênese para permanecerem magros! Se você suplementar sua dieta com ácido esteárico de gordura saturada (18:0), eles ficam ainda mais magros.

Mas se você suplementar sua dieta com ácido oleico (18:1) — o produto monoinsaturado de SCD1 — eles falham em aumentar as proteínas desacopladoras e se tornam realmente muito gordos!



Os camundongos que comem açúcar sem SCD1 no fígado ficam magros, a menos que você os dê azeite.



Os camundongos que comem açúcar sem SCD1 no fígado aumentam a termogênese para permanecer magros. A menos que você os alimente com abacates.

Americanos nativos gordos

Vou terminar este racioncínio com uma anedota.



Os nativos americanos, que vivem um estilo de vida ancestral de caça, pesca e fabricação de açúcar de bordo — trabalho árduo envolvendo o corte e transporte de grandes quantidades de lenha e baldes de seiva durante os invernos gelados do norte — engordavam se comiam apenas xarope de bordo.​ [19]​ Acho que podemos dizer que não foi por preguiça. Acho que eles se tornaram gordos pela mesma razão que os ratos alimentados com uma dieta rica em açúcar e muito pobre em gorduras: Regulação maciça de SCD1 e lipogênese em seus fígados, que então exportaram enormes quantidades de MUFA. Esses nativos americanos seriam patologicamente incapazes de desencadear a produção de ERO suficiente em suas mitocôndrias ao queimar gordura para induzir a termogênese mediada por UCP.

Referências

  1. Weigle DS, Bukowski TR, Foster DC, et al. Recombinant ob protein reduces feeding and body weight in the ob/ob mouse. J Clin Invest. Published online October 1, 1995:2065-2070. doi:10.1172/jci118254
  2. Ntambi J. Dietary regulation of stearoyl-CoA desaturase 1 gene expression in mouse liver. J Biol Chem. 1992;267(15):10925-10930. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1350282
  3. Guo W, Wang SH, Cao HJ, et al. Gene Microarray Analysis for Porcine Adipose Tissue: Comparison of Gene Expression between Chinese Xiang Pig and Large White. Asian Australas J Anim Sci. Published online January 4, 2008:11-18. doi:10.5713/ajas.2008.60256
  4. Hulver MW, Berggren JR, Carper MJ, et al. Elevated stearoyl-CoA desaturase-1 expression in skeletal muscle contributes to abnormal fatty acid partitioning in obese humans. Cell Metabolism. Published online October 2005:251-261. doi:10.1016/j.cmet.2005.09.002
  5. Shi X, Li J, Zou X, et al. Regulation of lipid droplet size and phospholipid composition by stearoyl-CoA desaturase. J Lipid Res. Published online June 20, 2013:2504-2514. doi:10.1194/jlr.m039669
  6. Matsui H, Yokoyama T, Sekiguchi K, et al. Stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1) augments saturated fatty acid-induced lipid accumulation and inhibits apoptosis in cardiac myocytes. PLoS One. 2012;7(3):e33283. doi:10.1371/journal.pone.0033283
  7. Pelleymounter M, Cullen M, Baker M, et al. Effects of the obese gene product on body weight regulation in ob/ob mice. Science. Published online July 28, 1995:540-543. doi:10.1126/science.7624776
  8. Schwartz MW, Seeley RJ, Campfield LA, Burn P, Baskin DG. Identification of targets of leptin action in rat hypothalamus. J Clin Invest. Published online September 1, 1996:1101-1106. doi:10.1172/jci118891
  9. Clément K, Vaisse C, Lahlou N, et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature. Published online March 1998:398-401. doi:10.1038/32911
  10. Zelissen PMJ, Stenlof K, Lean MEJ, et al. Effect of three treatment schedules of recombinant methionyl human leptin on body weight in obese adults: a randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. Published online November 2005:755-761. doi:10.1111/j.1463-1326.2005.00468.x
  11. Cohen P. Role for Stearoyl-CoA Desaturase-1 in Leptin-Mediated Weight Loss. Science. Published online July 12, 2002:240-243. doi:10.1126/science.1071527
  12. Mauvoisin D, Prévost M, Ducheix S, Arnaud M-P, Mounier C. Key role of the ERK1/2 MAPK pathway in the transcriptional regulation of the Stearoyl-CoA Desaturase (SCD1) gene expression in response to leptin. Molecular and Cellular Endocrinology. Published online May 5, 2010:116-128. doi:10.1016/j.mce.2010.01.027
  13. Wein S, Ukropec J, Gašperíková D, Klimeš I, Šeböková E. Concerted Action of Leptin in Regulation of Fatty Acid Oxidation in Skeletal Muscle and Liver. Exp Clin Endocrinol Diabetes. Published online May 3, 2007:244-251. doi:10.1055/s-2007-956166
  14. Yamagishi S, Edelstein D, Du X, Kaneda Y, Guzmán M, Brownlee M. Leptin Induces Mitochondrial Superoxide Production and Monocyte Chemoattractant Protein-1 Expression in Aortic Endothelial Cells by Increasing Fatty Acid Oxidation via Protein Kinase A. J Biol Chem. Published online May 7, 2001:25096-25100. doi:10.1074/jbc.m007383200
  15. Wu KC, Cui JY, Klaassen CD. Beneficial Role of Nrf2 in Regulating NADPH Generation and Consumption. Toxicological Sciences. Published online July 20, 2011:590-600. doi:10.1093/toxsci/kfr183
  16. Tsai Y-C, Wang C-W, Wen B-Y, et al. Involvement of the p62/Nrf2/HO-1 pathway in the browning effect of irisin in 3T3-L1 adipocytes. Molecular and Cellular Endocrinology. Published online August 2020:110915. doi:10.1016/j.mce.2020.110915
  17. Nedergaard J, Bengtsson T, Cannon B. Unexpected evidence for active brown adipose tissue in adult humans. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. Published online August 2007:E444-E452. doi:10.1152/ajpendo.00691.2006
  18. Miyazaki M, Flowers MT, Sampath H, et al. Hepatic Stearoyl-CoA Desaturase-1 Deficiency Protects Mice from Carbohydrate-Induced Adiposity and Hepatic Steatosis. Cell Metabolism. Published online December 2007:484-496. doi:10.1016/j.cmet.2007.10.014
  19. Henshaw H. Indian Origin Of Maple Sugar. Indian Origin of Maple Sugar. Published 1890. https://anthrosource.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1525/aa.1890.3.4.02a00050

O metabolismo pós-obeso e o que você pode fazer a respeito

A SCD1 é regulada positivamente em coisas que são gordas e que, na verdade, aumentar SCD1 em algo é suficiente para fazê-lo armazenar gordura. A insulina está tentando regular positivamente a SCD1 enquanto a leptina a regula negativamente. O mecanismo pelo qual a leptina desregula SCD1 é aumentando a oxidação de gordura na mitocôndria, que impulsiona a produção de ROS, o que leva à expressão de proteínas desacopladoras, o que permite queimar o excesso de calorias na forma de calor. Também vimos que os testes de perda de peso usando uma forma injetável de leptinas não causaram perda de peso em americanos.

Agora examinaremos mais de perto como a SCD1 é regulamentada. Uma pequena quantidade de ERO mitocondrial na verdade aumenta SCD1 porque um pouco de ERO é o sinal de que a glicose está sendo queimada e, quando a gordura é feita da glicose, ela deve ser um pouco dessaturada para manter a fluidez da membrana. Se sua gordura corporal é alta o suficiente em PUFA, a pequena quantidade de ERO produzida por suas mitocôndrias parece para a célula como a oxidação da glicose, então SCD1 é regulada positivamente mesmo enquanto a gordura é queimada! Isso leva a menos saturação, o que impulsiona menos ROS, o que regula positivamente SCD1 ainda mais — um ciclo vicioso de insaturação que leva à fisiologia obesa.

Em seguida, veremos como você pode testar seus níveis de SCD1, uma variedade de suplementos que você pode usar para reduzi-los, e apresentarei um inibidor natural disso.

Um pouco de ERO aumenta SCD1. Um monte de ERO diminui.

Escondido na página 11 deste excelente artigo, está um gráfico que mostra que uma pequena explosão de ERO aumenta drasticamente a expressão de SCD1.​ [1]​ É necessário um GRANDE aumento em ERO para suprimir a produção de SCD1.

Isso é biologicamente apropriado. Quando a glicose está sendo queimada, uma pequena quantidade de ERO é produzida a partir do NADH citosólico produzido durante a glicólise.​ [2]​ Uma pessoa que vive com uma dieta rica em amido — arroz branco — tem que produzir algum SCD1. Eles precisam de gordura corporal para construir membranas celulares, tecidos adiposos, etc. Eles têm que fazer isso do amido e uma certa quantidade de MUFA é necessária nesse caso para a fluidez adequada da membrana.

Quando a gordura corporal armazenada suficientemente saturada é queimada a pedido da leptina, muitas ERO são produzidas e o SCD1 é inibido, iniciando o ciclo de termogênese induzida pela leptina. MAS! Se essa gordura corporal armazenada contiver PUFA suficiente, a produção de ERO será insuficiente para impulsionar a produção de ERO suficiente para desligar SCD1 e, de fato, SCD1 aumentará!

A queima de PUFA na mitocôndria parece para o resto da célula como se a mitocôndria estivesse queimando glicose. O nível de produção de ERO é um sinal da mitocôndria para o resto da célula para dizer ao núcleo em qual fase do ciclo de Randle ele entra — seja queimando gordura ou glicose — para que o núcleo possa responder apropriadamente. A célula faz o que é apropriado no contexto de um pequeno aumento na produção de ERO: ela aumenta SCD1. Exceto que, neste caso, a gordura armazenada já está altamente insaturada. Mais SCD1 é produzido e a gordura fica ainda mais insaturada.

Este é um ciclo de feedback positivo indo na direção errada! Este loop é insaturação levando a mais insaturação levando a uma incapacidade patológica de regular a termogênese em resposta à leptina.

A dieta ocidental e a pós-obesidade

Este é um artigo realmente impressionante publicado em janeiro. [​3]​ Os autores usaram uma droga sintética chamada alfa-nafthoflavona (aNF) para desativar o “receptor de hidrocarboneto de arila”. Isso tem vários efeitos, mas um deles é reduzir drasticamente a produção de SCD1. aNF foi capaz de prevenir a obesidade em ratos causada por uma dieta “ocidental”.

Uma dieta ocidental, conforme definida pelos pesquisadores da obesidade, é aquela que combina amido, açúcar, banha de porco e óleo de soja. É tipicamente uma dieta "rica em gordura", obtendo 45-70% de suas calorias da gordura. Diz-se que tem alto teor de gordura saturada, mas discordo nesse ponto. A banha americana é rica em gorduras poliinsaturadas e monoinsaturadas.

Estas são as dietas utilizadas neste estudo como as dietas ocidentais e de controle:


Um amigo acabou de me enviar amostras de gordura de porco que eles haviam testado. As proporções de gordura nele eram 32% saturadas, 45% monoinsaturadas e 16% poliinsaturadas. Meu palpite é que isso é muito próximo da média para a carne de porco americana. Com essa suposição, essa dieta resulta em cerca de 9-10% das calorias como PUFA, 19% das calorias como MUFA e 13% das calorias como Gordura Saturada. É uma mistura muito insaturada! Como já escrevi, é bastante gordura poliinsaturada para engordar camundongos suscetíveis.

Por outro lado, uma dieta mista de amido e gordura altamente saturada causa magreza em camundongos.

OK, vamos ver os resultados do estudo.




No gráfico A, você tem dois grupos de ratos — um está na dieta de baixo teor de gordura controle, o outro está na dieta ocidental. Os ratos da dieta ocidental engordam. Então, após 10 semanas, metade dos ratos na dieta ocidental recebe um medicamento que reduz a produção de SCD1 a quase nada. Imediatamente, eles saem do ciclo de feedback positivo e tornam-se magros! Os camundongos têm uma taxa metabólica muito mais alta do que os humanos, então a mudança ocorre muito rapidamente.

No gráfico K, um experimento muito semelhante é feito, exceto quando os ratos estão gordos, alguns deles voltam para a dieta de controle de baixo teor de gordura. Mudar os camundongos para a dieta controle evita maior ganho de peso com a dieta ocidental, mas esses camundongos nunca retornam ao estado magro. Eles estão pós-obesos!

Seus níveis de SCD1 permanecem elevados após a mudança na dieta. Eles estão presos em um ciclo de feedback positivo de insaturação, deixando-os com a incapacidade de realizar a termogênese induzida por leptina.

Eu sou pós-obeso

Eu me pareço com os ratos pós-obesos de várias maneiras. Minha temperatura corporal está baixa — normalmente em torno de 36,22°. Perdi muito peso aumentando a quantidade de gordura saturada que como e reduzindo, minimizando MUFA e PUFA dietéticos. Eu tenho que estar muito vigilante, no entanto. Se eu fosse rigoroso, tenho certeza de que poderia administrar uma macro dose de ácido esteárico a um peso muito menor. Mas, com um metabolismo pós-obeso, sei que, assim que meu controle enfraquecer, os quilos começarão a cair. Certamente não estou voltando rapidamente a um estado magro sem esforço concentrado, como fizeram os ratos que tiveram seus níveis de SCD1 farmacologicamente reduzidos.

Decidi testar a hipótese de que, assim como os ratos pós-obesos, tenho uma expressão elevada de SCD1. A proporção de ácido oleico para ácido esteárico em seus tecidos é um indicador bastante confiável dos níveis de SCD1. Os pesquisadores chamam essa proporção de Índice de Desturase. Uma proporção alta é um indicador de níveis elevados de SCD1. Na dieta, tenho maximizado minha ingestão de ácido esteárico e minimizado minha ingestão de ácido oleico por mais de um ano, então meu corpo tem bastante ácido esteárico para armazenar.

Este é o teste que fiz.

Se você está lutando para perder peso, sugiro que faça o mesmo teste para ver onde caiu.

Ácido oleicoÁcido esteáricoÍndice de dessaturase
Eu23.210.82.1
China Health Study14.415.50.9
Nathan, um americano magro21.613.31.6


Claramente, minhas células de gordura estiveram ocupadas convertendo todo o ácido esteárico que comi em ácido oleico. Estou preso do lado errado da montanha!

O teste mostra a dessaturase de seus glóbulos vermelhos, então não refletirá sua gordura armazenada, mas é um teste fácil e relativamente acessível de fazer, os resultados são rápidos e acho que comparando você a mim mesmo, Nathan e os chineses darão você uma estimativa razoável quanto à sua atividade de dessaturase. Mostra muito mais informações do que apenas esses dois números. Você pode calcular seu índice de dessaturase dividindo seu Oleico (18:1n9) por seu Esteárico (18:0).

Uma comparação na tabela é com um chinês rural que consumia principalmente amido, tomado no início dos anos 1980, conforme relatado em “Dieta, estilo de vida e mortalidade na China”, coloquialmente conhecido como “Estudo de saúde na China”. Como você pode ver, os comedores de amido têm gordura muito saturada. Eu vi a mesma coisa em meus porcos. Uma dieta rica em amido torna sua gordura muito firme, que é a base da carne de porco Firebrand com baixo teor de PUFA.

A outra comparação é com Nathan Owens, um americano magro, com 14-16% de gordura corporal e que segue uma dieta carnívora, principalmente carne bovina, um pouco de cordeiro, peixe, ovos, queijo e chocolate amargo”. Ele fez o mesmo exame de sangue e postou seus resultados no Twitter. Como você pode ver, seu índice de dessaturase é muito mais baixo que o meu, embora não seja tão baixo quanto o dos chineses.


Fatores nutricionais que afetam SCD1

O SCD1 é regulado positivamente pelos carboidratos da dieta, tanto diretamente quanto em resposta à insulina. Isso é biologicamente apropriado. Uma pessoa que vive de amido precisa criar gordura saturada por Lipogênese De Novo para criar membranas celulares, etc. Essas membranas celulares requerem uma certa quantidade de fluidez. A gordura saturada é uma cera sólida à temperatura corporal e, portanto, uma certa porcentagem de nossa gordura corporal deve ser monoinsaturada.

O açúcar regula positivamente o SCD1 muito mais dramaticamente do que o amido. Anteriormente, vimos que ratos em uma dieta com muito baixo teor de gordura e açúcar regularam o SCD1 em quase dez vezes!

Insaturados

Eu olhei para muitas linhas de produtos diferentes e Life Extension e Super Smart foram as que mais me impressionaram. Ambos têm grandes pontuações. Eu gosto do ativador Life Extension AMPK que combina g pentaphyllum com hesperidina. Se você combinar esse produto com a berberina, terá uma ameaça tripla à base de ervas. Por outro lado, o super smart tem hesperidina pura, o que pode ser interessante experimentar por conta própria, já que é o que ativa diretamente o ERK1 / 2.

Todas as gorduras insaturadas reduzem a produção de SCD1, a gordura poliinsaturada mais do que a gordura monoinsaturada. Isso faz sentido biologicamente. Por exemplo, os nativos americanos usaram muita gordura de urso (muito mais sobre isso em um post posterior). A gordura de urso pode ser relativamente rica em ácido linoleico poliinsaturado, semelhante à banha alimentada com milho. Portanto, se um nativo está comendo gordura de urso, o SCD1 será reduzido para criar uma mistura geral relativamente saturada de gordura corporal. O mesmo se aplica às gorduras monoinsaturadas, em menor grau.

Mas há uma série de gorduras insaturadas que inibem a SCD1 muito mais especificamente e em um grau muito maior.

Ácido palmitoleico

Agradeço a Amber O'Hearn por me mostrar isso! Ela está trabalhando em um post de acompanhamento em seu blog https://www.mostly-fat.com.

O ácido palmitoleico é uma gordura monoinsaturada ômega-7 que é o produto final da reação de SCD1 com o ácido palmítico saturado com 16 carbonos. Como acontece com tantas enzimas em sistemas bioquímicos, SCD1 é inibida por seu próprio produto final. Geralmente, isso é conhecido como inibição do produto final. É a maneira da célula dizer: “Obrigado, enzima. Você já fez o suficiente.” Um estudo em ovelhas obesas mostrou que a suplementação com 10mg / kg de peso corporal — o equivalente a 900 mg por dia em um ser humano de 200 libras — preveniu 77% do ganho de peso. A carne bovina é uma excelente fonte de ácido palmitoleico, um hambúrguer de carne moída de 8 onças tem 1300 mg após o cozimento, de acordo com o USDA.

Se você quiser usar ácido palmitoleico como suplemento, recomendo os suplementos mais concentrados purificados de óleo de peixe. O óleo Sea Buckthorn é frequentemente vendido como suplemento de ácido palmitoleico. A baga tem muito ácido palmitoleico, mas costuma ser misturada com o óleo da semente, que é muito rico em ácido linoleico. Além disso, o óleo Sea Buckthorn contém uma quantidade farmacêutica equivalente de antioxidantes, o que interfere na sinalização de ERO.

CLA

O ácido linoleico conjugado (CLA) difere do ácido linoleico apenas em uma das duas ligações duplas da configuração trans. O CLA é encontrado em fontes animais e é particularmente rico em laticínios alimentados com pasto. CLA suplementado com 0,5% da dieta total — o equivalente a 3 gramas (3000 mg) por dia em humanos de 200 libras — demonstrou reduzir a expressão de SCD1 em 45% no fígado de camundongos em uma dieta livre de gordura e em 75% no fígado de camundongos com dieta de 5% de óleo de milho.​ [4]​ Ele também demonstrou provocar uma redução impressionante nos níveis de SCD1 em células hepáticas humanas.​ [5]​ Os níveis de CLA de produtos lácteos integrais podem ajudar muito a explicar por que produtos lácteos integrais estão associados a uma redução nas taxas de obesidade e diabetes.​ [6]​
O CLA pode diminuir a regulação de SCD1 em até 75%.

EPA e DHA

O óleo de peixe é uma combinação das gorduras Omega-3 de cadeia longa EPA e DHA, entre outras. Ele mostrou uma redução impressionante dos níveis de SCD1 em um nível de cerca de 3 gramas por dia para um ser humano de 90 kg. [​7]​

Considerando os cenários

Uma boa teoria da obesidade deve ser capaz de explicar todos os cenários que vemos no mundo. Agora que vimos o que a ciência por trás do que SCD1 pode fazer e os fatores dietéticos que controlam sua expressão. Aqui está meu resumo de diferentes cenários de dietas de magreza e engorda e como SCD1 os une completamente.

A dieta rica em amido e muito pobre em gordura desde o nascimento leva à magreza. Uma pessoa que vive de amido precisa produzir algum SCD1. Elas criam gordura corporal a partir do amido por lipogênese de novo, que cria apenas gordura saturada. A gordura saturada tem um ponto de fusão muito alto e você não pode construir membranas celulares com a fluidez adequada, por exemplo, sem uma certa proporção de gorduras monoinsaturadas.

Por outro lado, sabemos que uma pessoa que vive na China, comendo amido a vida toda tem gordura corporal bastante saturada. O sistema se regula muito bem. Se uma pessoa que come amido acumula gordura por meio de banquetes, etc., o aumento da leptina leva a um aumento na oxidação da gordura, que leva a um aumento nas ERO que induz a termogênese e as calorias extras serão queimadas.

O gordo nativo americano vivendo apenas de açúcar de bordo, vivendo um estilo de vida ancestral em 1770. Alguém com uma dieta muito baixa em gorduras e muito açúcar aumentou dramaticamente a expressão de SCD1 — talvez cinco a dez vezes mais do que um comedor de amido. Com tanto SCD1, a gordura será armazenada com uma proporção muito baixa de gordura saturada para gordura monoinsaturada. Quando eles ganham peso e a leptina tenta sinalizar, eles não conseguem realizar a termogênese induzida pela leptina e se tornam gordos.

O caçador magro. Um caçador humano comendo mamutes peludos ou ruminantes nas planícies não estará fazendo lipogênese de novo. Sua gordura corporal virá de sua dieta. Ela ficará relativamente saturada quando ingerida. O caçador produzirá insulina quando proteína e gordura forem consumidas juntas, o que estimulará SCD1. No entanto, ruminantes e gordura de mamute também contêm repressores específicos da ativação de SCD1, como ácido palmitoleico, CLA, ácido araquidônico e gorduras ômega 3 e 6 de cadeia longa, todos eficazes na supressão de SCD1. Os níveis de SCD1 serão muito baixos, a gordura da dieta será armazenada como está. A pessoa será capaz de fazer termogênese induzida por leptina e permanecer magra.

O parisiense magro de 1970. Uma pessoa que vive em uma cultura de laticínios que combina amido com manteiga é uma mistura da pessoa que come amido e do caçador. A resposta total dessa pessoa à regulação positiva de SCD1 com insulina mais carboidrato ficará entre as duas. A gordura corporal armazenada virá principalmente de fontes dietéticas, a gordura altamente saturada. Manteiga pastada é uma fonte particularmente potente de CLA. O CLA inibirá a regulação positiva de SCD1. A gordura corporal da pessoa permanecerá saturada. Eles serão capazes de fazer termogênese induzida por leptina e permanecerão magros.

Isso nos leva à gordura americana moderna, que combina amido com óleo de soja. Paradoxalmente, o americano que come óleo de soja e amido tem uma pressão geral reduzida para aumentar a regulação de SCD1 em comparação com o consumidor de laticínios, devido ao efeito de supressão de SCD1 da gordura poliinsaturada no óleo de soja. No entanto, os reguladores descendentes específicos de SCD1 — CLA, ácido palmitoleico, ácido araquidônico e outros — são reguladores descendentes muito mais poderosos de SCD1 e o óleo de soja não os possui. Esse é o problema número um.

O problema número dois é que o ácido linoleico armazenado começa a causar uma incapacidade patológica de conduzir a produção de ERO quando as células passam da queima de glicose para a queima de gordura. A produção de ERO na mitocôndria é o sinal para o resto da célula se ela está queimando gordura ou glicose. Uma pequena quantidade de ERO informa à célula que está queimando glicose e que SCD1 deve ser regulado positivamente. Uma grande quantidade de ERO diz à célula que a gordura está sendo queimada, e que ela deve diminuir a regulação de SCD1.

Quando a gordura corporal armazenada torna-se alta o suficiente em gordura poliinsaturada, em resposta à leptina, a célula aumenta a oxidação da gordura, o que leva à produção de PEQUENAS ERO. A célula aumentará SCD1 em resposta. O metabolismo agora está quebrado. A leptina está fazendo exatamente o oposto do que deveria fazer, levando a um ciclo de feedback positivo de insaturação que o deixa com uma fisiologia pós-obesa, mesmo se você perder peso. Isso explica por que as dietas com muito baixo teor de gordura e amido não se mostraram eficazes para a perda de peso, embora as pessoas em uma dieta com muito baixo teor de gordura e amido durante toda a vida permaneçam magras. Os pós-obesos em uma dieta com baixo teor de gordura estão regulando positivamente a SCD1 quando estão enterrando carboidratos dietéticos E quando estão queimando a gordura armazenada. Eles não podem saturar sua gordura corporal com o amido porque SCD1 está sempre presente em grandes quantidades.

Eles estão presos. Eles não podem fazer termogênese induzida por leptina. Sua temperatura corporal cai. Eles ficam gordos. Isso é apoiado pelo fato de que, quando olhamos para a gordura corporal de americanos com obesidade mórbida, vemos a trifeta: alto PUFA, alto MUFA e alto SCD1.

Grandes quantidades de açúcar provavelmente também não estão ajudando os americanos. Mas, ao mesmo tempo, o parisiense dos anos 70 também tinha um consumo de açúcar muito alto. Os franceses adoram geleia, sobremesa e orangina. Mas o CLA nos croissants e no queijo chique aparentemente ganhou o dia.

Herbalismo

Depois de corrigir sua dieta, removendo o vasto, aqui está uma variedade de ervas que podem reduzir a atividade de SCD1, que atuam estimulando as vias MAPK e AMPK. Sim, AMPK e MAPK diferentes, sinto muito.

Metformina

A metformina é uma droga conhecida para diabetes. Parece ter muitos modos de ação, um dos quais é a redução do SCD1 .​[8]​ Quando o SCD1 é reduzida, as células do fígado armazenam menos gordura.


Metformina mais glicose e insulina (barra vermelha) reverte o aumento na expressão de SCD1 em comparação com células incubadas com glicose e insulina sozinha (barra preta) na linha de células hepáticas HepG2.



Os pontos com manchas escuras são gotículas de gordura. A metformina os reduz. As células na foto correspondem ao layout das três barras. O esquerdo é o Controle Normal, o meio é incubado com insulina e glicose, o direito é a insulina, glicose e metformina.

Claro que você precisa de uma receita para obter Metformina.

Berberina

A berberina é uma erva chinesa conhecida por ajudar nas doenças do fígado gorduroso. A berberina está disponível sem receita e inibe a expressão de SCD1 quase tão fortemente quanto a metformina! O artigo é da mesma equipe que fez o experimento Metformina. [​9] ​Eles repetiram o mesmo experimento na mesma linha celular com o mesmo resultado. A única diferença é que, nesse caso, eles deram às células gordura para comer em vez de glicose.


A berberina com insulina e gordura (barra cinza) reduz a expressão de SCD1 em comparação com células cultivadas apenas com insulina e gordura (barra preta).



A berberina evita o acúmulo de gordura nas células do fígado.

Berberina e CLA podem formar uma combinação potente.

G. pentaphyllum

G. pentaphyllum é outra erva chinesa que, como a berberina e a metformina, parece suprimir o SCD1 por meio da via AMPK.​ [10]​ Ela mostrou uma capacidade impressionante de prevenir o ganho de gordura induzido pela dieta ocidental na mesma linhagem de camundongos usada em muitos desses estudos. Também foi demonstrado que reduz os níveis de PPAR gama, que é um regulador direto para cima dos níveis de SCD1.As colunas com GPE (g pentaphyllum) são camundongos alimentados com uma dieta ocidental mais extrato de g pentaphyllum. A coluna GPE 300 usou três vezes mais extrato do que o GPE 100. O extrato de G pentaphyllum não reverteu os PUFA que causou obesidade, mas certamente reduziu o ganho de gordura de uma forma dependente da dose.



O artigo não analisou a expressão de SCD1 diretamente, mas o GPE reduziu a expressão de PPAR gama, um ativador conhecido de SCD1.

Hesperidina

A hesperidina , um extrato cítrico, na verdade estimula exatamente a mesma via de sinalização ERK1 / 2 / MAPK que a leptina faz, levando à redução da expressão de SCD1.​11​ A hesperidina também regula positivamente Nrf2 e HO-1.​12,13​ Nrf2 suprime a expressão de SCD1 e HO-1 aumenta as proteínas de desacoplamento que levam à termogênese.



A hesperidina ativa ERK1 / 2 de uma forma dependente da dose.



A hesperidina ativa o Nrf2 de maneira dependente da dose. Quando o Nrf2 é ativado, ele se move do citoplasma para o núcleo.



A hesperidina aumenta a expressão do RNA HO-1, que regula para cima a proteína desacopladora, levando ao aumento da termogênese.

Um Inibidor Natural

Se você olhar para antigos estudos de alimentação de porcos, uma coisa engraçada começa a aparecer. Minha cópia de 1951 de Morrison's Feeds and Feeding relata: “Quando os porcos são alimentados com soja ou amendoim, o fato de que o farelo de algodão tende a fazer gordura dura pode ser uma vantagem distinta para neutralizar o efeito dos alimentos, como soja e amendoim, que produzem carne de porco." Ao que sempre pensei: “O quê ?! Por que o farelo de algodão produz gordura dura? Em 1951, o farelo de algodão ainda teria um teor de gordura em torno de 8% após a extração do óleo, a maior parte do qual deveria ser poliinsaturada.” O farelo de semente de algodão DEVE fazer carne de porco macia, mas faz o contrário. Como isso é possível?

Acontece que o óleo de semente de algodão contém uma gordura conhecida como gordura de ciclopropeno. O ácido estéreo, em homenagem à árvore Sterculia Foetida, também conhecida como árvore Poon Bastard (não posso imaginar), é uma gordura de 18 carbonos com uma estrutura de três anéis de carbono na 9ª posição. Aparentemente, essa estrutura de anel — no local exato onde SCD1 está tentando dessaturar — realmente adere ao SCD1 e atrapalha o funcionamento. O óleo Sterculia Foetida tem cerca de 70% de ácido estereoquímico. Recentemente comprei alguns importados e comecei a tomar uma colher de chá cheia (4 gramas) por dia para ver o que acontecia.

Claro que estava preocupado com a segurança. Eu não estava muito preocupado porque as nozes Sterculia — que têm cerca de 50% de óleo por peso — são um alimento humano tradicional em todo o mundo. Por outro lado, há um estudo que mostra que camundongos sem SCD1 e sem um receptor de LDL funcional aumentaram a aterosclerose e aumentaram os marcadores inflamatórios, incluindo um aumento de IL-6. Além disso, os camundongos sem SCD1 podem desenvolver uma condição de pele muito ruim, presumivelmente devido à falta de ácido oleico suficiente e foi demonstrado que aumentaram o estresse no ERK1/2.

Concluí que ratos sem um receptor de colesterol funcional é um modelo muito artificial, mas também fiz questão de rastrear meus marcadores inflamatórios. Eu também percebi que, uma vez que meu corpo está CLARAMENTE cheio de ácido oleico, não estarei tendo um déficit dele tão cedo! Além disso, uma dieta incluindo manteiga, gordura bovina, carne de porco com baixo teor de PUFA e manteiga de cacau deve fornecer uma quantidade razoável de ácido oleico. E sempre posso simplesmente parar de tomá-lo.

Então comecei a tomar! Minha temperatura corporal, que normalmente estava em torno de 36,22°, 36,11°, 2 nos dias anteriores ao experimento, normalizou em cerca de 5 dias. Fiquei tão animado que tirei uma foto do termômetro em 37,05°. Eu estava fazendo termogênese induzida por leptina! Eu também tenho um dispositivo de teste metabólico. Antes de começar a tomar o óleo, meu gasto energético de repouso (sentado no sofá) era de cerca de 2.200 calorias por dia. Uma semana depois, minha frequência cardíaca — na mesma posição com a mesma frequência cardíaca — estava acima de 2.600 calorias por dia. Eu estava fazendo termogênese induzida por leptina! Outra amiga experimentou e durante a noite ela passou de uma temperatura corporal de cerca de 36,11° para 37,05°! Um terceiro amigo viu um aumento na temperatura corporal depois de tomá-lo por quase um mês.

É muito cedo para dizer se isso levará a um milagre da perda de peso para mim, embora os primeiros resultados sejam promissores. A escala está avançando na direção certa e minha cintura está diminuindo. Espero que isso funcione da maneira que funcionou para Emmy. A princípio, uma pequena perda de peso vai acelerar à medida que meu MUFA armazenado é lentamente substituído por minha gordura dietética principalmente saturada.

Depois de duas semanas no óleo, meus marcadores inflamatórios realmente estavam altos. Antes do experimento, minha proteína C reativa era 0,89, meu TNF-alfa era 0,8 e minha IL-6 era 0,7. Duas semanas em eles estavam em 3,04, 1,5 e 2,5, respectivamente. Estou preocupado com isso? Na verdade não. Nenhum desses números é motivo de alarme, eles são bastante normais. Meus marcadores basicamente passaram de muito baixo para médio alto. Se isso me ajuda a consertar meu metabolismo, acho que vale a pena lidar com marcadores inflamatórios levemente elevados de curto prazo. Posso ficar preocupado em tomar o inibidor de SCD1 se meus marcadores inflamatórios estiverem muito altos no início? Eu talvez fique.

Você sempre pode testar seus números de inflamação com a ajuda do ownyourlabs.com, graças ao excelente trabalho de Dave Feldman e Siobhan Huggins.

Na maioria dos estudos, a inibição de SCD1 demonstrou reduzir a glicose no sangue, mas não em todos. Eu não vi uma grande mudança na minha.

Com base em tudo isso, estou muito animado para anunciar que estou tendo uma pequena quantidade a mais de óleo importado e engarrafado e vou oferecer óleo de esterculia como suplemento. Esta é a primeira vez que estará disponível nos EUA, pelo que sei. Uma garrafa de 120 ml deve durar 28 dias na dose recomendada de 4 gramas por dia e custará US $ 39,99. Há uma boa chance de que funcione em quantidades tão baixas quanto 1 grama por dia, mas nunca tentei. Deve começar a ser comercializado em janeiro.

Houve vários estudos de roedores com óleo de esterculia (SO). Em camundongos sem leptina, o SO melhorou a tolerância à glicose, mas nenhum efeito na massa gorda.​ [14]​ Os ratos nesse estudo foram alimentados com AIN-93G, uma dieta de roedores que consiste em amido de milho purificado, açúcar de milho, açúcar de mesa, caseína e óleo de soja, uma dieta perfeita para engordar algo. O ácido linoleico é cerca de 8-9% das calorias, a quantidade de Goldilocks para engorda.

Em ratos propensos à obesidade alimentados com a mesma dieta, o óleo esterculico melhorou a tolerância à glicose, diminuiu a glicose no sangue em jejum e reduziu a massa gorda intra-abdominal. [15]​ Ainda assim, os ratos alimentados com PUFA além do inibidor de SCD1 eram gordos, mostrando que o ácido linoleico dietético pode superar os efeitos da inibição de SCD1.

Meu estudo favorito sobre roedores foi lançado em março deste ano. Os ratos de laboratório regulares alimentaram-se com uma dieta padrão de “ração” com baixo teor de gordura e baixo teor de PUFA ou a mesma dieta com 30% de frutose pura na água de beber. Os ratos aparentemente amam a água com frutose e aumentam enormemente a ingestão calórica nela, tornando-se obesos. Os mesmos ratos, suplementados com 0,4% de óleo de esterculia (SO) — o equivalente a 3 gramas / dia para um adulto de 90 kg — ainda têm ingestão calórica massivamente aumentada e ganham mais gordura em comparação com ratos que receberam água regular, mas o ganho de gordura visceral é enorme reduzido em comparação com ratos que receberam frutose sem SO.

Dieta com baixo teor de gordura (LF)LF + Frutose (LFF)Óleo LFF + Sterculia
Calorias402757705
Glicemia em Jejum122184117
Triglicerídeos9720365
Insulina2.43.52.7
Tecido Adiposo Visceral3.25.43.9


O óleo de Sterculia reduz drasticamente a glicose no sangue em jejum, triglicerídeos, insulina e problema de adipose visceral quando ratos recebem 30% de frutose na água de beber.


Conclusão

A insulina e a leptina estão em uma batalha de longo prazo pelo nível de saturação da gordura corporal. Eles fazem isso regulando a expressão gênica da Stearoyl-CoA dessaturase, que transforma gorduras saturadas em gorduras monoinsaturadas. A insulina regula positivamente diretamente SCD1. A leptina atua aumentando a oxidação de gordura na mitocôndria, que impulsiona a produção de ERO. Níveis muito altos de ERO aumentam a atividade de Nrf2 e estimulam a via ERK1 / 2 MAPK, ambos os quais regulam negativamente SCD1. Isso faz com que sua gordura se torne mais saturada, o que aumenta a produção de ERO, acionando um ciclo de feedback positivo, resultando em níveis aumentados de proteínas de desacoplamento termogênicas que permitem que você queime a gordura armazenada como calor.

Se a gordura corporal armazenada torna-se muito insaturada, seja pela ingestão de gorduras poliinsaturadas (PUFA) ou pela regulação ascendente constitutiva de SCD1 de — por exemplo — consumir uma dieta de açúcar de bordo, isso cria um ciclo de feedback positivo na direção oposta. A gordura insaturada produz menos ERO e, portanto, a resposta a um aumento da oxidação induzido pela leptina é aumentar a SCD1. Isso leva a níveis cada vez menores de gordura saturada e SCD1 constantemente regulados, resultando em uma fisiologia pós-obesidade.

As estratégias para corrigir esse problema incluem eliminar todas as gorduras insaturadas da dieta na medida do possível, substituindo todas as fontes de gordura por leite, sebo bovino, manteiga de cacau ou óleo de manteiga enriquecido com ácido esteárico. Isso inclui evitar fontes de gordura relativamente insaturadas, como nozes, abacates, azeite, gordura de frango e até mesmo a maior parte da gordura de porco, a menos que seja carne de porco com baixo teor de PUFA. Certas gorduras poliinsaturadas têm o efeito de reduzir drasticamente a SCD, assim como vários suplementos de ervas. O óleo de Sterculia é um inibidor natural de SCD1 que parece ter um bom perfil de segurança e é um alimento humano tradicionalmente consumido.

Referências

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  2. Dobromylskyj P. Protons (57): When Glucose Becomes Palmitate. Hyperlipid. Published August 2020. https://high-fat-nutrition.blogspot.com/2020/08/protons-57-when-glucose-becomes.html
  3. Rojas IY, Moyer BJ, Ringelberg CS, Tomlinson CR. Reversal of obesity and liver steatosis in mice via inhibition of aryl hydrocarbon receptor and altered gene expression of CYP1B1, PPARα, SCD1, and osteopontin. Int J Obes. Published online January 7, 2020:948-963. doi:10.1038/s41366-019-0512-z
  4. Lee KN, Pariza MW, Ntambi JM. Conjugated Linoleic Acid Decreases Hepatic Stearoyl-CoA Desaturase mRNA Expression. Biochemical and Biophysical Research Communications. Published online July 1998:817-821. doi:10.1006/bbrc.1998.8994
  5. Choi Y, Park Y, Pariza MW, Ntambi JM. Regulation of Stearoyl-CoA Desaturase Activity by the trans-10,cis-12 Isomer of Conjugated Linoleic Acid in HepG2 Cells. Biochemical and Biophysical Research Communications. Published online June 2001:689-693. doi:10.1006/bbrc.2001.5036
  6. Kratz M, Baars T, Guyenet S. The relationship between high-fat dairy consumption and obesity, cardiovascular, and metabolic disease. Eur J Nutr. Published online July 19, 2012:1-24. doi:10.1007/s00394-012-0418-1
  7. Rossmeisl M, Medrikova D, van Schothorst EM, et al. Omega-3 phospholipids from fish suppress hepatic steatosis by integrated inhibition of biosynthetic pathways in dietary obese mice. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular and Cell Biology of Lipids. Published online February 2014:267-278. doi:10.1016/j.bbalip.2013.11.010
  8. Zhu X, Yan H, Xia M, et al. Metformin attenuates triglyceride accumulation in HepG2 cells through decreasing stearyl-coenzyme A desaturase 1 expression. Lipids Health Dis. Published online May 14, 2018. doi:10.1186/s12944-018-0762-0
  9. Zhu X, Bian H, Wang L, et al. Berberine attenuates nonalcoholic hepatic steatosis through the AMPK-SREBP-1c-SCD1 pathway. Free Radical Biology and Medicine. Published online September 2019:192-204. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2019.06.019
  10. Lee HS, Lim S-M, Jung JI, et al. Gynostemma Pentaphyllum Extract Ameliorates High-Fat Diet-Induced Obesity in C57BL/6N Mice by Upregulating SIRT1. Nutrients. Published online October 15, 2019:2475. doi:10.3390/nu11102475
  11. Yumnam S, Park HS, Kim MK, et al. Hesperidin Induces Paraptosis Like Cell Death in Hepatoblatoma, HepG2 Cells: Involvement of ERK1/2 MAPK. Calvisi D, ed. PLoS ONE. Published online June 30, 2014:e101321. doi:10.1371/journal.pone.0101321
  12. Heo S, Kim J, Choi Y, Ekanayake P, Ahn M, Shin T. Hesperidin improves motor disability in rat spinal cord injury through anti-inflammatory and antioxidant mechanism via Nrf-2/HO-1 pathway. Neurosci Lett. 2020;715:134619. doi:10.1016/j.neulet.2019.134619
  13. Mahmoud AM, Mohammed HM, Khadrawy SM, Galaly SR. Hesperidin protects against chemically induced hepatocarcinogenesis via modulation of Nrf2/ARE/HO-1, PPARγ and TGF-β1/Smad3 signaling, and amelioration of oxidative stress and inflammation. Chemico-Biological Interactions. Published online November 2017:146-158. doi:10.1016/j.cbi.2017.09.015
  14. Ortinau LC, Pickering RT, Nickelson KJ, et al. Sterculic Oil, a Natural SCD1 Inhibitor, Improves Glucose Tolerance in Obese ob/ob Mice. ISRN Endocrinology. Published online 2012:1-11. doi:10.5402/2012/947323
  15. Ortinau LC, Nickelson KJ, Stromsdorfer KL, et al. Sterculic Oil, a natural inhibitor of SCD1, improves the metabolic state of obese OLETF rats. Obesity. Published online February 2013:344-352. doi:10.1002/oby.20040

Gordura monoinsaturada na dieta

Desde que publiquei a teoria ERO da obesidade, uma das perguntas mais comuns que recebo é: "E quanto à gordura monoinsaturada (MUFA)?" Minha resposta é que depende se é MUFA dietético ou derivado na gordura ou nas células do fígado da produção de SCD1. Já vimos que quando a gordura saturada é produzida por meio da lipogênese de novo (quando o corpo produz gordura saturada a partir do amido), algum SCD1 é produzido para insaturá-la, levando a um equilíbrio entre saturados e insaturados.

Se você comeu algo muito rico em gordura monoinsaturada, a expectativa é que o corpo o sature para colocá-lo no mesmo ponto de equilíbrio. Exceto que nos falta uma enzima que pode transformar MUFA em gordura saturada. Em vez disso, o que acontece é que uma molécula sinalizadora chamada oleoiletanolimida (OEA) é produzida pelo nosso intestino delgado a partir do ácido oleico ingerido, o MUFA alimentar mais comum encontrado no azeite de oliva. OEA põe em movimento uma cadeia de eventos que satura a nossa gordura dietética! Ele faz isso aumentando a produção de gordura saturada no fígado e aumentando o movimento da gordura por todo o organismo.

A Despensa do Homem das Cavernas

Por pelo menos 400.000 anos, os humanos têm usado a medula óssea como forma de armazenamento de calorias, deixando-a no osso inteiro por até nove semanas antes de partir o osso e comê-la. [​1]​ Parece ser o item da despensa original. Outro item da despensa: pelo menos 170.000 anos atrás, os humanos modernos assavam tubérculos com alto teor de amido e baixo teor de fibra em uma caverna na África​ [2]​, bem procedendo a diáspora humana totalmente moderna da África [​3]​. Tubérculos armazenam bem em cavernas, especialmente quando enterrados em areia ou cinzas.


Obrigado a Libbie Summers.

Acho provável que em dias chuvosos na África, 170.000 anos atrás, os humanos estivessem assando ossos de tutano e batatas em suas cavernas e os comendo juntos. Muitos fragmentos de ossos foram encontrados na mesma caverna onde os tubérculos torrados foram encontrados.​ [4]​ Pode ser uma surpresa para alguns que a gordura da medula óssea é uma das fontes mais ricas de gordura monoinsaturada (MUFA) do planeta, às vezes rivalizando com o azeite de oliva!​ [5]​ Isso é surpreendente devido à suposição culturalmente comum, mas completamente imprecisa, de que toda gordura de origem animal é altamente saturada. Os habitantes das cavernas foram, em minha opinião, os antecessores do moderno povo mediterrâneo que comia macarrão com azeite de oliva.

MUFASFAPUFAÁcido oleico
Medula óssea de cervo66%23654
Azeite73141171
Se você já leu tudo que foi dito até aqui, você verá um problema. A gordura monoinsaturada armazenada parece ser suficiente para causar o acúmulo de gordura em mamíferos. Além disso, se um habitante de cavernas simplesmente armazenasse o suficiente da gordura da medula óssea rica em MUFA como gordura corporal, ele poderia perder a capacidade de realizar termogênese induzida por leptina nas células de gordura e acabar com um metabolismo pós-obeso.

Resumo da Teoria da Obesidade SCD1

As células de gordura liberam um hormônio chamado leptina. Quanto mais massa gorda você tem, mais leptina circula. Se você tem gordura saturada o suficiente — tanto da dieta quanto da gordura corporal armazenada — você responde à leptina regulando positivamente os genes envolvidos na termogênese, o processo de queima de calorias na forma de calor. Se sua gordura se tornar muito insaturada, você perde a capacidade de realizar a termogênese induzida pela leptina. A temperatura corporal cai e você fica sujeito à obesidade.

SCD1 é uma enzima que converte a gordura saturada (SFA) em gordura monoinsaturada (MUFA). Os humanos obesos produzem uma grande quantidade de SCD1 e têm uma gordura corporal altamente insaturada. A superexpressão de SCD1 é suficiente para fazer com que as células do músculo cardíaco armazenem gordura. Camundongos sem SCD1 são amplamente protegidos da obesidade induzida por deficiência de leptina.

A leptina deve funcionar aumentando a queima de gordura nas células de gordura (as células de gordura produzem leptina e têm receptores de leptina), que produzem espécies reativas de oxigênio (ERO) nas mitocôndrias, que são um sinal para diminuir SCD1 e ativar a termogênese. Se a gordura armazenada se torna muito insaturada, ERO insuficientes são gerados em resposta à leptina, levando a um ciclo desagradável de aumento constante de SCD1 e diminuição dos níveis de saturação de gordura, levando à redução da temperatura corporal e obesidade.

O corpo busca o equilíbrio

Sabemos que os humanos podem criar APENAS gordura saturada a partir do amido por meio de um processo chamado lipogênese de novo. Os humanos não podem viver com gordura saturada pura, então regulam um pouco a SCD1 em resposta ao consumo de amido. Por outro lado, se os humanos comerem fontes altamente insaturadas de gordura — como a medula óssea — eles reduzem a SCD1. De qualquer forma, o corpo humano está tentando alcançar o equilíbrio correto de gorduras monoinsaturadas e saturadas que permitirá uma resposta apropriada à leptina.

Mas o que acontece quando a quantidade de MUFA na dieta é suficiente para sobrecarregar o sistema? Reduzir SCD1 não pode AUMENTAR o nível de saturação da gordura da dieta, mas apenas prevenir uma redução ainda maior.

OEA

Agradeço a Tucker Goodrich por inicialmente me apresentar em uma molécula chamada oleoetanolamida (OEA). A OEA é produzida em nosso intestino delgado a partir do ácido oleico — o MUFA de 18 carbonos, que é o principal componente da medula óssea e do azeite de oliva. Sabemos que é importante na regulação de energia porque tem sido conservada evolutivamente por muito tempo. A resposta dos mamíferos à OEA presumivelmente evoluiu em um ancestral comum antes que os mamíferos se separassem da árvore da vida. Isso foi há mais de 178 milhões de anos.​ [6]​ Lembre-se de que pequenos mamíferos e dinossauros coexistiram! Devido à natureza evolutiva profundamente conservada da sinalização OEA, a OEA combate a obesidade em ratos​ [7]​ e reduz os sintomas da doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) em humanos.​ [8]​


Os Flinstones: um documentário observacional de uma época e lugar onde humanos e dinossauros do neolítico coexistiram.

Como molécula sinalizadora, a OEA possui vários mecanismos de ação:

  1. Suprime o apetite​ [9]​
  2. Ele regula positivamente o PPAR alfa, um regulador superior do metabolismo da gordura​ [9]​
  3. Ele regula negativamente SCD1​ [7]​

Isso é muito inteligente.

A primeira coisa é minimizar a quantidade de MUFA de entrada. Isso é bastante direto. OEA diminui o apetite por meio de um mecanismo que requer PPAR alfa. O consumo de MUFA leva à cessação do consumo de MUFA.

PPAR alfa é um fator de transcrição que ativa todas as facetas do metabolismo da gordura: taxas de oxidação da gordura na mitocôndria, transporte da gordura aumentando a lipólise nas células de gordura e exportação do fígado e produção de gordura no fígado​ [10]​. Também aumenta SCD1​ [11] ​levando a uma mistura de gordura saturada / insaturada que sai do fígado. Pelo menos é o que acontece quando o PPAR alfa é estimulado por um ativador "normal", como os medicamentos de fibrato​ [11]​, que são conhecidos por melhorar os lipídios do sangue (de acordo com o modelo tradicional) desde a década de 1960.​ [12]​

Mas, no caso específico da estimulação OEA, o PPAR alfa tem todos os mesmos efeitos, exceto que o fígado agora produz gordura saturada na ausência de SCD1. É claro que o consumidor de medula óssea está obtendo outros inibidores específicos de SCD1 da medula óssea — ácido palmitoleico e CLA, entre outros — mas o consumidor de azeite de oliva precisa confiar apenas na OEA.

A OEA desencadeia uma série de eventos que saturam os MUFAs da dieta, limitando a quantidade consumida, aumentando as taxas de oxidação de gordura para queimar os MUFAs e aumentando a produção e exportação de gordura saturada do fígado.

Um Sistema Dinâmico

Vamos pensar um pouco mais sobre o que está acontecendo se você é o habitante das cavernas que acabou de comer medula óssea e batatas.

Seu nível de insulina aumentará em resposta ao amido. Suas células de gordura serão relativamente sensíveis à insulina, então a insulina reduzirá a lipólise, mas isso será de alguma forma contrariado pelo efeito dos OEAs no PPAR alfa, que aumenta a lipólise.

Os MUFAs da medula óssea são absorvidos e liberados do intestino delgado em “barcos” flutuantes (como Dave Feldman os chama) chamados quilomícrons, que são finalmente transportados na corrente sanguínea. Esses quilomícrons irão “atracar” em tecidos que expressam algo chamado LPL (lipoproteína lipase) — predominantemente suas células de gordura — onde descarregam sua carga. Grande parte da gordura será transportada para as células de gordura, mas grande parte também será "derramada" na corrente sanguínea, tornando-se ácidos graxos livres. [​13]​ Como o metabolismo da gordura está acelerado devido ao PPAR alfa, muito do MUFA que entra nas células de gordura será metabolizado imediatamente.

Seu fígado, que também entrou em ação pelo PPAR alfa, estará muito ocupado: absorvendo esses ácidos graxos livres que foram derramados, usando a glicose sanguínea fornecida pelas batatas como matéria-prima para construir gordura saturada por lipogênese de novo e, em seguida, esterificando tudo junto em triglicerídeos que irá compactar em VLDL e liberar na corrente sanguínea. O VLDL, assim como os quilomícrons, atraca em tecidos que expressam LPL para descarregar sua carga. Parte disso também será derramado, retornando ao fígado para ser satuarado novamente antes de ser compactado no VLDL e retornado ao sangue.

Tudo isso acontece muito rapidamente. Após uma grande refeição, seu intestino pode continuar a liberar gordura alimentar por várias horas. A meia-vida de um quilomicron é normalmente inferior a uma hora. A meia-vida do VLDL é de 30-60 minutos. [​14]​ Assim, os MUFAs dietéticos podem ficar saturados por vários ciclos após uma grande refeição gordurosa.


Duas horas após a refeição, o efeito da insulina começa a diminuir e a partir daí a lipólise das células de gordura aumenta rapidamente. Novamente, esse comportamento é estimulado pelo PPAR alfa regulado positivamente devido à liberação de OEA pelo intestino delgado. O efeito da regulação positiva do PPAR é aumentar o fluxo de gordura em todo o sistema. O MUFA armazenado recentemente reentrou rapidamente no pool de ácidos graxos livres circulantes e foi para o fígado para ficar saturado.

Conclusão

A diferença entre a gordura monoinsaturada dietética (MUFA) e MUFA criada nas células de gordura por SCD1 é que MUFA dietético leva à produção de OEA. OEA diminui o apetite, regula positivamente o PPAR alfa e diminui o SCD1. Isso leva ao aumento da oxidação da gordura, ao aumento do fluxo de gordura através do sistema e ao aumento constante dos níveis de saturação da gordura circulante nas horas após uma refeição. Em última análise, em culturas que são metabolicamente saudáveis, isso parece levar a níveis de saturação de gordura que atingem um nível aceitável antes de serem armazenadas.

Eu recomendaria azeite se você estiver tentando perder peso? Não.

Vou deixar você com uma pergunta e não sei a resposta. Se eu descobrir a resposta, farei um post divertido. Sinta-se à vontade para comentar. A questão é a seguinte: se uma pessoa saudável comer APENAS medula óssea, existe um tecido onde a ativação do PPAR alfa combinada com a supressão de SCD1 leva à decomposição do MUFA em acetil-CoA, que é então reconstruído em gordura saturada antes de ser exportado ou armazenado?

Referências

  1. Blasco R, Rosell J, Arilla M, et al. Bone marrow storage and delayed consumption at Middle Pleistocene Qesem Cave, Israel (420 to 200 ka). Sci Adv. 2019;5(10):eaav9822. doi:10.1126/sciadv.aav9822
  2. Wadley L, Backwell L, d’Errico F, Sievers C. Cooked starchy rhizomes in Africa 170 thousand years ago. Science. Published online January 2, 2020:87-91. doi:10.1126/science.aaz5926
  3. deMenocal P, Stringer C. Human migration: Climate and the peopling of the world. Nature. 2016;538(7623):49-50. doi:10.1038/nature19471
  4. Klein RG. The Mammalian Fauna from the Middle and Later Stone Age (Later Pleistocene) Levels of Border Cave, Natal Province, South Africa. The South African Archaeological Bulletin. Published online June 1977:14. doi:10.2307/3887843
  5. Cordain L, Watkins B, Florant G, Kelher M, Rogers L, Li Y. Fatty acid analysis of wild ruminant tissues: evolutionary implications for reducing diet-related chronic disease. Eur J Clin Nutr. 2002;56(3):181-191. doi:10.1038/sj.ejcn.1601307
  6. Pickrell J. How the earliest mammals thrived alongside dinosaurs. Nature. Published online October 23, 2019:468-472. doi:10.1038/d41586-019-03170-7
  7. Suarez J, Rivera P, Arrabal S, et al. Oleoylethanolamide enhances -adrenergic-mediated thermogenesis and white-to-brown adipocyte phenotype in epididymal white adipose tissue in rat. Disease Models & Mechanisms. Published online October 23, 2013:129-141. doi:10.1242/dmm.013110
  8. Tutunchi H. The effects of oleoylethanolamide, an endogenous PPAR-α agonist, on risk factors for NAFLD: A systematic review. Obesity Reviews. Published online July 7, 2019.
  9. Caillon A, Duszka K, Wahli W, Rohner-Jeanrenaud F, Altirriba J. The OEA effect on food intake is independent from the presence of PPARα in the intestine and the nodose ganglion, while the impact of OEA on energy expenditure requires the presence of PPARα in mice. Metabolism. Published online October 2018:13-17. doi:10.1016/j.metabol.2018.06.005
  10. Rakhshandehroo M, Knoch B, Müller M, Kersten S. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha Target Genes. PPAR Research. Published online 2010:1-20. doi:10.1155/2010/612089
  11. Jo E, Li S, Liang Q, et al. Chronic activation of PPARα with fenofibrate reduces autophagic proteins in the liver of mice independent of FGF21. Guillou H, ed. PLoS ONE. Published online April 19, 2017:e0173676. doi:10.1371/journal.pone.0173676
  12. Acheson J, Hutchinson EC. A controlled trial of atromid in cerebral vascular disease a preliminary report. Journal of Atherosclerosis Research. Published online September 1963:711-715. doi:10.1016/s0368-1319(63)80056-3
  13. Lambert J, Parks E. Postprandial metabolism of meal triglyceride in humans. Biochim Biophys Acta. 2012;1821(5):721-726. doi:10.1016/j.bbalip.2012.01.006
  14. Feldman D. Remnant Cholesterol – What Every Low Carber Should Know. Cholesterol Code. Published January 19, 2019. https://cholesterolcode.com/remnant-cholesterol-what-every-low-carber-should-know/

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