Se ao menos houvesse uma maneira, alguma dieta para reduzir a quantidade de glicose que entra no corpo de uma pessoa ...

O "dilema doppelganger discordante": SGLT2i imita a restrição terapêutica de carboidratos — escolha alimentar primeiro em vez de medicamentos?

O diabetes tipo 2 é uma emergência global que ameaça tirar mais vidas (como causa raiz de problemas de saúde) do que guerras mundiais, pandemias infecciosas globais e terrorismo combinados. A indústria farmacêutica, portanto, reconheceu que este é um mercado forte e, subsequentemente, muitas terapias lucrativas foram desenvolvidas recentemente no paradigma cardio-metabólico, como os inibidores de glicose de sódio co-transporte-2 (SGLT2i). Na Conferência Anual da Sociedade Europeia de Cardiologia (European Society of Cardiology ESC) em 2019, os resultados do ensaio DAPA-HF SGLT2i Dapagliflozin foram divulgados com grandes expectativas. No ano seguinte, os resultados completos do EMPEROR-Reduced foram apresentados no ESC Congress 2020 e mostraram novamente que uma redução do risco relativo de 25% era possível em pessoas com e sem diabetes, desta vez com Empagliflozin.

Esta classe de drogas parece ter benefícios profundos tanto para pacientes diabéticos quanto para pacientes "não diabéticos", em relação aos desfechos cardiovasculares leves. O maior benefício parece ser na insuficiência cardíaca, com um mecanismo supostamente relacionado a um efeito diurético e redução da pressão arterial como resultado, embora muitos outros mecanismos estejam sendo explorados atualmente. Esses medicamentos já alcançaram a classificação mais alta nas últimas diretrizes da ESC. Essa mesma diretriz quase não menciona mudanças na dieta, além das opções de baixa caloria e baixo teor de gordura.

Ao mesmo tempo, alguns dos autores publicaram recentemente que a adoção de uma dieta restrita em carboidratos pode ter benefícios profundos no controle do diabetes; pressão arterial; peso e alguns marcadores lipídicos. Para explicar esse fenômeno de redução da pressão arterial, um potencial mecanismo mais profundo no nível da vasculatura renal tornou-se mais claro durante algumas pesquisas sobre os efeitos dos medicamentos SGLT2i. A teoria mais convincente é a observada em ensaios clínicos randomizados. Essas drogas parecem melhorar vários resultados finais em diabetes, doenças cardiovasculares e medicina renal.

Olhando isso com mais profundidade, a hiperglicemia causa hiperfiltração e a pressão intra-glomerular aumenta. Praticamente toda a glicose filtrada no glomérulo é reabsorvida no túbulo convoluto proximal (PCT), até um limite de cerca de 180 mg/dL ou 220 mg/dL em pacientes diabéticos. Acima desse nível, a capacidade de reabsorção máxima é violada e o excesso de glicose aparece na urina. SGLT2 é responsável por 80–90% dessa reabsorção, com SGLT1 (um sistema de transporte relacionado) na parte distal do PCT responsável pelo restante (10–20%). A hiperinsulinemia aumenta a expressão de SGLT2 de uma maneira dependente da dose e, portanto, a capacidade dentro deste sistema, o que promove um ciclo vicioso de aumento da capacidade de 'economizar' não apenas glicose, mas também sódio.

Isso, portanto, mantém e agrava a hiperglicemia e a retenção de sódio/fluidos, piorando o controle diabético e a hipertensão. Além disso, a hiperglicemia interrompe os delicados mecanismos de feedback túbulo-glomerular, reduzindo a liberação de sódio para a mácula densa, mimetizando a hipoperfusão renal. Isso leva à dilatação arteriolar aferente, constrição arteriolar eferente e agravamento da hipertensão intraglomerular, acelerando assim a nefropatia. Os medicamentos inibidores do SGLT2 (Empagliflozina, Dapagliflozina e Canagliflozina) revertem os mecanismos acima, evitando a reabsorção de sódio e glicose e permitindo que ocorra feedback túbulo-glomerular normal.

Pode-se, portanto, levantar a hipótese de que a redução da hiperinsulinemia e da hiperglicemia pós-prandial por certas estratégias dietéticas, reduz naturalmente a expressão de SGLT2 e a regulação positiva no rim, sem a necessidade de medicamentos. Os medicamentos SGLT2i são conhecidos por causar uma diurese osmótica e uma contração do volume plasmático, estimada em cerca de 7%. Esse efeito diurético é mencionado pelos pacientes, como é visto em dietas com restrição de carboidratos, com uma certa quantidade de "peso da água" relacionado ao glicogênio sendo perdida nos estágios iniciais.

Além dos mecanismos descritos acima, diariamente mais de 500 g de sódio são filtrados pelos rins. Coletivamente, os túbulos proximais são responsáveis ​​por reabsorver até 70% desse sódio filtrado. Em um estado fisiológico normal, estima-se que apenas 6% do sódio é reabsorvido via SGLT2 e pouco, se houver, via SGLT1. No entanto, quando os níveis de glicose no sangue aumentam, como é visto pós-prandialmente após a ingestão de açúcar/amido e permanentemente em estados diabéticos, estima-se que até 22,8% do sódio reabsorvido nos túbulos proximais é retido como resultado direto de SGLT2 atividade. A quantidade total de sódio reabsorvido pode ser calculada, uma vez que a razão molar de glicose para sódio é de 1:1 para SGLT2. O transporte máximo de glicose SGLT2 em pacientes com diabetes tipo 2 foi estimado em 500–600 g/d, representando um total de 2,75–3,3 moles de glicose (180 g/mol). Isso reflete um total máximo de reabsorção de sódio SGLT2 de ~ 63–76 g/d (1 mole de sódio pesa 22,99 g). O modelo de Brady et al. prevê aproximadamente 80 g/d (22,8% × 70% × 500 g/d).

O papel do SGLT1 na retenção de sódio não é conhecido atualmente, mas pode ser estimado uma vez que aproximadamente 10–20% da glicose (até 100 g máx/dia) é reabsorvida por meio desse transportador. O SGLT1 segue uma razão molar de 2:1 de sódio para glicose que efetivamente dobra o sódio sendo reabsorvido quando o limiar do SGLT2 é excedido. Assumindo a saturação de SGLT1 no diabetes não controlado, podemos converter 100 g de glicose em moles (100 g/180 g mol −1  = 0,55 mol). Dobrar isso resultaria em 1,1 moles ou ~ 25 g (22,99 g/mol × 1,1 mol) de sódio reabsorvido. Portanto, no contexto da hiperglicemia, o efeito combinado dos transportadores de glicose de sódio pode ser responsável por até 100 g de sódio reabsorvido nos túbulos proximais.

Pesquisas recentes sobre o papel dos inibidores de SGLT2 também estabeleceram uma conexão direta entre os transportadores de SGLT2 e a atividade de NHE3 (um importante processo de reabsorção de Na e bicarbonato). A inibição de SGLT2 reduz significativamente a atividade de NHE3, o que resulta em aumento da perda de HCO3 na urina. Essa perda de capacidade tampão combinada com a redução da insulina (e aumento da lipólise) é uma das principais razões pelas quais a cetoacidose diabética euglicêmica (CAD) é possível com os inibidores de SGLT2 no contexto de uma doença aguda. Para efeitos de retenção de sódio, também mostra que SGLT2s influenciam diretamente NHE3, resultando em retenção adicional de sódio por meio de um mecanismo separado, mas relacionado.

Agora que sabemos que há um papel direto e indireto para SGLT 2 e 1 na retenção de sódio e que a carga de glicose é um dos principais determinantes, hipotetizamos que uma grande porcentagem de hipertensão "essencial" poderia ser tratada evitando-se o período pós-prandial e hiperglicemia permanente, usando restrição terapêutica de carboidratos, como visto em um estudo anterior.

Sal e gordura versus açúcar e amido — energia lipídica ou lipídio bloqueado?

Então, temos culpado a ingestão excessiva de sal pelo que o açúcar e o amido simples também fazem? Ou deveríamos simplesmente dizer para evitar frequentes picos pós-prandiais (ou quaisquer) hiperglicêmicos e, mais significativamente, a hiperglicemia perpétua do diabetes? SGLT2i são semelhantes a algumas mudanças na dieta, pois são inerentemente cetogênicos devido ao seu modo de ação, eles diminuem a oxidação da glicose em favor da oxidação da gordura e promovem a utilização do ácido graxo livre. A perda de glicose do corpo na urina e sua subsequente abundância atrofiada promove o glucagon sobre a insulina e a mobilização dos estoques de glicogênio com a gliconeogênese inicialmente, seguida pela necessidade iminente de mudar para a oxidação de gordura como combustível. Além disso, pela primeira vez, está sendo reconhecido que essas drogas aumentam o nível mensurável de Lipoproteína de Baixa Densidade (LDL) na circulação. Apesar de ser historicamente retratado como "colesterol ruim", essas drogas ainda têm benefícios profundos em termos de desfechos cardiovasculares. É importante observar que essas drogas aumentam tanto o LDL quanto o HDL, de modo que as taxas de lipoproteínas, que são mais poderosas na previsão de risco do que o LDL sozinho, permanecem inalteradas. O aumento nos níveis de LDL-C relacionados aos inibidores de SGLT2 é trivial, enquanto ao mesmo tempo eles podem induzir uma leve diminuição no número de partículas de LDL, mudando seu perfil do tipo B para o tipo A. Isso é devido à maior lipase de lipoproteína (LPL) atividade, possivelmente devido à diminuição da expressão de ANGPTL4. Além disso, essas drogas imitam a restrição terapêutica de carboidratos, reduzindo o nível de triglicerídeos e melhorando a proporção de triglicerídeos para HDL, tudo isso apesar do potencial para manutenção geral da ingestão calórica, mas com redução significativa da glicotoxicidade.

Também está sendo reconhecido que o jejum transitório, pode elevar o nível de LDL em certos indivíduos, o jejum prolongado e a caquexia resultante estão associados a hipolipidemia e baixo LDL-C. No entanto, a perda de peso em indivíduos metabolicamente obesos, com níveis elevados de VLDL, pode estar associada ao aumento do LDL, devido a uma conversão mais eficaz mediada pela LPL. Curiosamente, alguns indivíduos com lipodistrofia, baixo limiar de gordura pessoal e anorexia nervosa têm níveis de LDL-C muito altos. Se ocorrerem alterações de LDL durante melhorias metabólicas gerais e perda de peso, de forma semelhante ao SGLT2i, mudando o metabolismo em direção à utilização de lipídios/cetonas e longe da lipogênese. Como isso afetará a hipótese lipídica de doença cardiovascular? A abordagem simplista de usar LDL-C como proxy da carga total de partículas de ApoB pró-aterogênicas, incluindo remanescentes de TGRLs, contribui significativamente para o risco em pacientes com síndrome metabólica e distúrbios lipídicos familiares. No entanto, isso também poderia ser um sinal de que o sistema lipídico está intrinsecamente envolvido na transição de energia no sangue e, portanto, é improvável que esse mecanismo evolutivo, que cria o colesterol LDL nativo, seja inerentemente tóxico para a saúde cardiovascular? Isso pode ser explicado pela pequena partícula de LDL oxidada, glicada e densa, sendo o principal fator dentro da ApoB total pró-aterogênica.

A mídia médica impulsionou o medo do "colesterol" no sangue e, portanto, da gordura na dieta, impulsionou o paradigma da dieta de baixo teor de gordura. Isso apesar do fato de não haver uma relação linear entre o consumo de "gordura", ou gordura saturada, e o nível de "gordura", como triglicerídeos, ou como gordura saturada, na corrente sanguínea. Certamente, o consumo de excesso de energia calorífica na forma de carboidratos e gorduras específicas juntos pode contribuir para a elevação das "gorduras do sangue", como o ácido palmítico, por meio do efeito combinado da lipogênese hepática de novo e subsequente redução das taxas de oxidação ou armazenamento de lipídios criando derramamento de ácidos graxos não esterificados no sangue. Além disso, o conhecimento de que a síntese de colesterol via HMG-CoA redutase é mantida superativada pela hiperinsulinemia e interrompida pelo glucagon, garante que a taxa de síntese de colesterol no fígado será reduzida em estados de baixa insulina. O mesmo é verdadeiro para a retenção de colesterol por macrófagos, que também é um tanto dependente da insulina.

Restrição terapêutica de carboidratos - a dieta de Norwood

No que diz respeito à utilização de mudanças na dieta e estilo de vida, se sabemos que SGLT2i desperdiça glicose do corpo, por que não simplesmente evitar consumir o excesso de glicose na forma de açúcar grátis ou amido simples? Vários estudos e programas nesta área de restrição terapêutica de carboidratos ou nutrição cetogênica demonstraram que isso pode promover um controle glicêmico muito rígido, aumento do intervalo de tempo e a “remissão” do diabetes tipo 2.

Até agora, o Dr. David Unwin, no Reino Unido, alcançou uma taxa de remissão de diabetes tipo 2 sem drogas de 50% utilizando TCR em indivíduos selecionados.

O jejum intermitente ou a restrição calórica na forma de dietas de muito baixa energia (VLED) também podem fazer o mesmo que acima. O ensaio DIRECT e o trabalho anterior de Taylor et al. nos mostraram que os efeitos metabólicos da utilização de VLED para facilitar a perda de gordura subcutânea e visceral podem criar espaço dentro dos adipócitos e essa remoção de gordura corporal com redução de peso e IMC são destacados como os principais objetivos para atingir a remissão do diabetes. É claro que os efeitos metabólicos podem ir além da simples perda de peso e essa simplificação excessiva pode levar os pacientes a considerar o uso continuado de alimentos processados ​​ou shakes substitutos de refeição em densidades calóricas mais baixas, como a única forma de perder peso. Embora as mudanças no estilo de vida devam ser a base da prevenção primária e secundária de doença cardiovascular aterosclerótica, todas as evidências disponíveis apontam que (infelizmente) a perda de peso associada às mudanças no estilo de vida e na dieta é temporária para muitos e, com o tempo, mais pacientes recuperam a maior parte do peso perdido. Apenas a cirurgia bariátrica ou o uso de medicamentos a longo prazo mostraram efeitos duradouros. Por outro lado, SGLT2i pode realmente estimular a ingestão calórica para manter o equilíbrio energético, ao mesmo tempo em que consegue perda de peso e resultados cardiovasculares suaves. Claramente, mais pesquisas são necessárias aqui para TCR e SGLT2i.

Conclusões e Recomendações

Na prática clínica, ocorre o Dilema Doppelganger Discordante quando os medicamentos SGLT2i são sempre escolhidos como primeira linha, de acordo com as orientações mais recentes da Sociedade Europeia de Cardiologia. Então, podemos potencialmente perder a chance de alavancar as mudanças na dieta e no estilo de vida primeiro.

O possível risco de hipoglicemia ou cetoacidose euglicêmica existe quando se combina uma mudança dietética significativa com SGLT2i. A fisiologia foi descrita até onde a conhecemos anteriormente e é constante e reproduzível. Os medicamentos funcionam em ensaios clínicos altamente controlados, mas podem ter efeitos colaterais e as mudanças no estilo de vida funcionam em ensaios observacionais e centros especializados, mas podem ser difíceis de manter para todos.

Então, como podemos obter resultados semelhantes aos da droga, sem financiamento ou sem tomar a droga? Qual é a maneira certa de avançar quando ambos podem produzir resultados "semelhantes a um espelho", mas não podem, portanto, serem combinados?

De certa forma, temos a sorte de ter novas opções para melhorar a perspectiva desses pacientes, mas permanece uma analogia pertinente: se descobríssemos amanhã que o câncer poderia ser prevenido em 50% das pessoas (ou colocado em "remissão" sem drogas) evitando a ingestão de substâncias conhecidas, mas ao mesmo tempo uma droga cara poderia eliminar essas substâncias do corpo, qual seria o melhor curso de ação para todos?

Considerando isso de uma perspectiva filosófica, moral, ética, econômica e humana? Deve-se evitar as substâncias conhecidas ou continuar ingerindo as substâncias ao mesmo tempo que as elimina com a nova droga “milagrosa”?

A homeostase glicêmica fisiológica rígida deveria ser um direito humano, mas foi, de certa forma, sequestrada por nossa necessidade de “recompensas” alimentares e os interesses investidos do complexo industrial de alimentos processados. Quanto mais cedo devolvermos o poder aos indivíduos, na forma de monitoramento contínuo da glicose e educação sobre conselhos dietéticos sensatos para uma vida saudável, mais cedo poderemos conter o tsunami de morbidade e mortalidade associada a doenças cardiovasculares evitáveis.

Fonte: https://go.nature.com/3a4ilaD