Falhas graves na redução do LDL-C no tratamento de doenças cardiovasculares na hipercolesterolemia familiar.

Recentemente, Polychronopoulos e Tziomalos revisaram pesquisas sobre o uso de inclisiran e ácido bempedóico no tratamento do risco de doenças cardiovasculares (DCV) em pessoas com hipercolesterolemia familiar (HF). 1 Suas recomendações de tratamento basearam-se na premissa geral de que o colesterol LDL alto (LDL-C) é inerentemente aterogênico, e baixos níveis de LDL-C precisam ser alcançados para reduzir o risco de DCV em indivíduos com HF. No entanto, eles ignoraram os muitos estudos que mostraram que o LDL-C alto não é a causa da aterosclerose ou DCV. A seguir, abordamos brevemente cada uma dessas falhas.

Em um artigo recente, revisamos as extensas evidências de que LDL-C alto não é a causa de DCV. 2 Por exemplo, não há resposta de exposição nos estudos com estatinas entre o grau de redução do LDL-C e a mortalidade total. Vários estudos demonstraram que o grau de aterosclerose não está associado ao LDL-C, nem em pessoas com HF 3 nem em pessoas não-HF. 4 Além disso, o LDL-C de pacientes com infarto agudo do miocárdio é menor do que o normal, e o risco aumenta se ele for reduzido ainda mais. 2 A razão para essas contradições à visão comum sobre DCV é mais provável que o LDL seja um participante importante no sistema imunológico, 5 e há muitas evidências de que doenças infecciosas podem aumentar o risco de aterosclerose. 6

Evidências adicionais de que o LDL-C alto não é inerentemente aterogênico foram fornecidas em uma revisão sistemática de 19 estudos de acompanhamento sobre a taxa de mortalidade em relação aos níveis de LDL-C. Este estudo demonstrou que a maioria das pessoas com mais de 60 anos de idade com o LDL-C mais alto vivia mais do que aquelas com o LDL-C baixo; nenhum dos estudos revisados ​​encontrou o oposto. 7 Desde então, muitos estudos confirmaram esses achados. 8

Um mecanismo fisiopatológico que foi ignorado por Polychronopoulos e Tziomalos é a ampla evidência de hipercoagulopatia no pequeno subconjunto de indivíduos com HF que desenvolvem DCV prematura, conforme revisado por Ravnskov et al. 3 e Diamond et al. 9 Em resumo, as pessoas com HF têm significativamente maior sensibilidade aos agentes agregadores de plaquetas do que a população em geral. Em um estudo de 62 indivíduos com HF, metade dos quais tinha DCV, fibrinogênio plasmático e fator VIII foram significativamente maiores entre aqueles com DCV, enquanto não houve diferença significativa em relação ao LDL-C. 3 Em um estudo de genótipo de 1940 pessoas com HF, o polimorfismo no gene da protrombina foi significativamente maior entre aqueles com DCV, independente dos níveis de LDL-C. 10 Finalmente, o volume plaquetário médio é significativamente maior em indivíduos HF, 3 e plaquetas maiores são mais ativas e, portanto, propensas a adesão e agregação. 11

A hipótese de que o aumento da coagulabilidade é a causa da DCV prematura em HF está de acordo com um experimento em coelhos com HF. 12 Esses coelhos têm níveis significativamente mais elevados de fator VIII e fibrinogênio em comparação com coelhos normais, e o tratamento deles com probucol, que tem os efeitos anticoagulantes reduziram o fator VIII e o fibrinogênio e preveniram a aterosclerose na ausência de uma redução significativa do colesterol plasmático.

No contexto da hipercoagulação como um contribuinte bem estabelecido para DCV em HF, é surpreendente que em sua revisão, Polychronopoulos e Tziomalos não incluíram a extensa literatura sobre lipoproteína a [Lp (a)] e CVD. Lp (a) é um importante agente protrombótico e antifibrinolítico e é um fator de risco bem estabelecido para DCV. 13 Ao contrário do LDL-C, Lp (a) é um dos mais robustos de todos os marcadores de risco de DCV em populações com HF e sem HF. Em HF, níveis elevados de Lp (a) estão mais intimamente associados com DCV do que LDL-C. Por exemplo, Seed et al. mostraram que indivíduos HF com DCV tinham níveis significativamente maiores de Lp (a) em comparação com HF sem DCV, e a associação de Lp (a) com DCV em HF era independente de seus níveis de LDL-C. 14

O erro de direcionar a redução do LDL-C como prevenção de DCV é agravado pela combinação dos efeitos adversos das estatinas com os efeitos adversos causados ​​pelo ácido bempedóico. Como Polychronopoulos e Tziomalos1 afirmaram em sua revisão, “o tratamento com este agente (ácido bempedóico) está associado a um aumento nos níveis de ácido úrico, creatinina e enzimas hepáticas e com um aumento 3,5 vezes na incidência de gota. … Além disso, a incidência de eventos adversos que levaram à descontinuação foi 44% maior em pacientes tratados com ácido bempedóico do que aqueles que receberam placebo… ”. Assim, a obsessão com a redução do LDL-C coloca os indivíduos com HF em risco de desenvolver sérios efeitos adversos de tratamentos que não mostraram produzir benefícios significativos.

Nossas conclusões estão de acordo com uma revisão recente de 35 estudos de redução do colesterol por DuBroff et al. 15 Ao contrário da visão geral, alguns dos estudos com uma redução muito modesta do LDL-C relataram benefícios cardiovasculares, enquanto a maioria dos estudos com uma redução substancial do LDL-C não relatou nenhum benefício. Portanto, o pequeno benefício em eventos coronários com estatinas não pode ter sido devido à redução do colesterol e, conforme apontado por DuBroff et al., “A abordagem centrada em LDL-C para a prevenção de doenças cardiovasculares pode ter nos distraído da investigação de outros mecanismos fisiopatológicos e tratamentos.” Sugerimos que um dos mecanismos fisiopatológicos que tem sido amplamente ignorado no tratamento da HF é sua predisposição à hipercoagulopatia. Esta é uma questão crítica no manejo diário de famílias com colesterol alto. Os médicos devem identificar indivíduos com HF com evidência de hipercoagulabilidade, como altos níveis de fibrinogênio, Lp (a) ou aumento do volume plaquetário, e tratá-los adequadamente para prevenir eventos cardiovasculares de maneira mais eficaz.

Fonte: https://bit.ly/3a9IV26