Cetose, NLRP3 e Artrite.

Por James Crownover,

Uma breve palavra sobre artrite

Na minha profissão, vejo pacientes com artrite e dores nas articulações todos os dias. Muitas vezes fico frustrado porque a maioria das ferramentas à minha disposição para tratar esses pacientes se concentra no controle dos sintomas, e não no direcionamento das causas básicas. Embora os tratamentos padrão forneçam alívio sintomático, uma abordagem mais holística é necessária para lidar melhor com essas doenças debilitantes.

Existem muitas variáveis ​​que contribuem para o desenvolvimento dos vários tipos de artrite e as vias fisiopatológicas são complicadas e ainda não totalmente compreendidas. A genética e a história de lesão articular desempenham papéis significativos no desenvolvimento da osteoartrite e estão fora de nosso controle. Está se tornando cada vez mais aparente que as vias metabólicas e inflamatórias também são crucialmente importantes [1, 2]. Felizmente para nós, isso pode ser influenciado por nossos comportamentos de estilo de vida.

Existem muitos tipos diferentes de artrite. Eu trato principalmente pacientes com osteoartrite e gota, embora, como você verá, a pesquisa discutida aqui se aplique a vários tipos, visto que eles têm a via do inflamassoma NLRP3 em comum.

Inflamassoma NLRP3

(ligação de nucleotídeo e receptor semelhante ao domínio de oligomerização contendo proteína 3)

O inflamassoma NLRP3 é uma parte importante do nosso sistema imune inato que funciona como defesa imediata do corpo contra ameaças externas e internas. A ativação do inflamassoma NLRP3 ocorre na presença de Proteínas Moleculares Associadas a Patógenos (PAMPs), ou “invasores estranhos”. Isso inclui pequenos pedaços de bactérias, fungos, parasitas ou vírus. Ele também é ativado pela presença de Danger Associated Molecular Patterns (DAMPs), que são moléculas de dentro do corpo que indicam estresse ou lesão endógena. Exemplos de DAMPs incluem ATP de estresse endógeno, microcristais e ácido úrico liberado de células que estão morrendo [1].

Uma vez ativado, o inflamassoma NLRP3 libera caspase-1, que ativa as citocinas pró-inflamatórias IL-1B e IL-18, levando a uma resposta inflamatória robusta. O sistema imunológico inato é crucial para que possamos montar uma defesa rápida contra ameaças e é crucial para nossa sobrevivência [1].



NLRP3 + Artrite

Quando essa via se torna desregulada, entretanto, ela se torna altamente problemática e contribui para o desenvolvimento de muitas doenças crônicas. O inflamassoma NLRP3 é importante no desenvolvimento da artrite, uma vez que a hiperativação dessa via parece ser um impulsionador da doença [1, 3, 4]. Na artrite, a superativação dessa via resulta em superprodução de citocinas inflamatórias [5] e proteínas degradantes da cartilagem, levando à morte rápida dos condrócitos (células da cartilagem), quebra do colágeno tipo II e desenvolvimento de osteófitos (esporas ósseas) [6-9].

Osteoartrite

A via do inflamassoma NLRP3 desempenha um papel importante no desenvolvimento da osteoartrite (OA) [1, 3, 4, 10]. Foi demonstrado que a expressão de NLRP3 aumentou 5,4 vezes na membrana sinovial de pacientes com OA de joelho [4]. Parece que a inflamação da sinóvia está associada com NLRP3 desregulado, resultando em mediadores inflamatórios elevados na articulação e na cartilagem [3, 11]. Isso pode sugerir que a sinovite tem um papel causal para a degeneração da cartilagem. Outro estudo de 2018 demonstrou que proteínas relacionadas ao NLRP3 foram reguladas positivamente na sinóvia de pessoas com OA de joelho, resultando em uma quantidade significativa de morte celular. Isso foi significativamente reduzido quando a via do NLRP3 foi bloqueada, indicando que este é um possível alvo terapêutico para OA [12].

Doença degenerativa do disco

Há evidências de que o inflamassoma NLRP3 desempenha um papel significativo no desenvolvimento da doença degenerativa do disco (DDD). DDD é incrivelmente comum e frequentemente resulta em dor lombar e / ou cervical crônica. Em um estudo de 2016, os pacientes com dor lombar crônica e degeneração das placas terminais vertebrais vistas em ressonâncias magnéticas, tiveram regulação positiva significativa de NLRP3, caspase-1 e IL-1B dentro da placa terminal cartilaginosa das vértebras em comparação com aqueles com lesões agudas [ 13]. Isso apoia a ideia de que o inflamassoma NLRP3 desempenha um papel importante no desenvolvimento de DDD e dor lombar associada. 



Artrite reumatoide

Parece que a via do NLRP3 também está envolvida na fisiopatologia da artrite reumatoide (AR), uma forma comum de artrite autoimune. Parece que a variação genética dentro dos genes associados a essa via está associada à suscetibilidade à AR e essas variações podem influenciar a eficácia dos medicamentos anti-TNF [14]. Também foi demonstrado que a deleção genética de NLRP3 e caspase-1 foi marcadamente protetora contra a destruição da cartilagem em um modelo de camundongo para AR [15].

Gota

A gota é uma causa relativamente comum de artrite e é EXTREMAMENTE dolorosa. Foi claramente demonstrado que a via do NLRP3 é fundamental para a fisiopatologia da gota. Ocorre quando cristais de urato monossódico ativam o inflamassoma NLRP3 liberando IL-1B e IL-18 [16]. Os tratamentos padrão atuais não são específicos do NLRP3 (esteroides, NSAIDs, colchicina), embora a pesquisa mostre que o bloqueio do NLRP3 parece ser altamente benéfico na redução das crises de gota [16, 17].

As cetonas bloqueiam o caminho do NLRP3

A pesquisa atual apoia que a desregulação do inflamassoma do NLRP3 é o principal fator no desenvolvimento da osteoartrite, DDD, artrite reumatoide e gota. Também foi demonstrado que há benefícios terapêuticos no bloqueio dessa via. As empresas farmacêuticas estão trabalhando em medicamentos bloqueadores de NLRP3. Felizmente para nós, temos a capacidade de inibir essa via sem medicamentos!

O corpo cetônico, beta-hidroxibutirato (BHB), inibe fortemente a via do infammassoma NLRP3 [18]! Foi demonstrado que o BHB reduz a produção de citocinas inflamatórias mediada por NLRP3 (IL-1B e IL-18) em monócitos HUMANOS [19]. Isso foi demonstrado em vários modelos de camundongos de outras doenças mediadas por NLRP3 em toda a linha com benefícios terapêuticos [20]. Especificamente para a gota, a restrição de carboidratos (um método comum para induzir cetose) é conhecida por ser benéfica [21]. Em um modelo de roedor para gota, os ratos alimentados com dieta cetogênica foram significativamente protegidos da elevação de IL-1B, inchaço do joelho, inflamação sinovial e necrose articular quando comparados ao grupo de controle por meio da inibição direta de NLRP3 e inibição de IL-1B [16]. A inibição da via do NLRP3 pelo BHB é provavelmente um mecanismo chave que conduz os efeitos anti-inflamatórios consistentemente observados no jejum e na dieta cetogênica.

Goldberg, EL, et al., Beta-Hydroxybutyrate Deactivates Neutrophil NLRP3 Inflammasome to Relieve Gout Flares. Cell Rep, 2017. 18 (9): p. 2077-2087.

É importante mencionar que, se bem feita, uma dieta restrita em carboidratos pode melhorar a composição corporal, reduzir a inflamação sistêmica pelo excesso de gordura corporal, melhorar a sensibilidade à insulina e melhorar a sensibilidade à leptina. Todos esses provavelmente desempenham um papel importante no desenvolvimento da osteoartrite. 

Conclusão:

Há fortes evidências de que a via do inflamassoma do NLRP3 é importante na patogênese da artrite. Também há fortes evidências de que a cetona, BHB, bloqueia a via NRLP3. Há um estudo analisando a dieta cetogênica para artrite gotosa em um modelo de roedor, mostrando benefícios terapêuticos significativos. Curiosamente, ouço frequentemente pessoas relatando redução da dor nas articulações quando em uma dieta cetogênica ou com baixo teor de carboidratos. Acho que existe um grande potencial terapêutico, e esse assunto precisa ser mais pesquisado. Se você está sofrendo de artrite, uma coisa que posso dizer com certeza é que você não está sofrendo de deficiência de corticosteroide ou ibuprofeno. Talvez a modificação de comportamentos de estilo de vida seja um esforço valioso.

Obrigado pela leitura e espero que isso tenha sido útil. Se achou útil, por favor, compartilhe com outras pessoas, pois acredito que este é um tópico importante e subestimado.

Referências:

1. McAllister, M.J., et al., NLRP3 as a potentially novel biomarker for the management of osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage, 2018. 26(5): p. 612-619.
2. van Lent, P.L., et al., Crucial role of synovial lining macrophages in the promotion of transforming growth factor beta-mediated osteophyte formation. Arthritis Rheum, 2004. 50(1): p. 103-11.
3. Scanzello, C.R. and S.R. Goldring, The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis. Bone, 2012. 51(2): p. 249-57.
4. Clavijo-Cornejo, D., et al., The Overexpression of NALP3 Inflammasome in Knee Osteoarthritis Is Associated with Synovial Membrane Prolidase and NADPH Oxidase 2. Oxid Med Cell Longev, 2016. 2016: p. 1472567.
5. Strowig, T., et al., Inflammasomes in health and disease. Nature, 2012. 481(7381): p. 278-86.
6. Haseeb, A. and T.M. Haqqi, Immunopathogenesis of osteoarthritis. Clin Immunol, 2013. 146(3): p. 185-96.
7. Mueller, M.B. and R.S. Tuan, Anabolic/Catabolic balance in pathogenesis of osteoarthritis: identifying molecular targets. Pm r, 2011. 3(6 Suppl 1): p. S3-11.
8. Shao, B.Z., et al., NLRP3 inflammasome and its inhibitors: a review. Front Pharmacol, 2015. 6: p. 262.
9. Latz, E., T.S. Xiao, and A. Stutz, Activation and regulation of the inflammasomes. Nat Rev Immunol, 2013. 13(6): p. 397-411.
10. Denoble, A.E., et al., Uric acid is a danger signal of increasing risk for osteoarthritis through inflammasome activation. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011. 108(5): p. 2088-93.
11. Bougault, C., et al., Stress-induced cartilage degradation does not depend on the NLRP3 inflammasome in human osteoarthritis and mouse models. Arthritis Rheum, 2012. 64(12): p. 3972-81.
12. Zhao, L.R., et al., NLRP1 and NLRP3 inflammasomes mediate LPS/ATPinduced pyroptosis in knee osteoarthritis. Mol Med Rep, 2018. 17(4): p. 5463-5469.
13. Tang, P., et al., The NLRP3/Caspase-1/Interleukin-1β Axis Is Active in Human Lumbar Cartilaginous Endplate Degeneration. Clinical Orthopaedics and Related Research, 2016. 474(8): p. 1818-1826.
14. Mathews, R.J., et al., Evidence of NLRP3-inflammasome activation in rheumatoid arthritis (RA); genetic variants within the NLRP3-inflammasome complex in relation to susceptibility to RA and response to anti-TNF treatment. Annals of the Rheumatic Diseases, 2014. 73(6): p. 1202.
15. Vande Walle, L., et al., Negative regulation of the NLRP3 inflammasome by A20 protects against arthritis. Nature, 2014. 512(7512): p. 69-73.
16. Goldberg, E.L., et al., beta-Hydroxybutyrate Deactivates Neutrophil NLRP3 Inflammasome to Relieve Gout Flares. Cell Rep, 2017. 18(9): p. 2077-2087.
17. Marchetti, C., et al., NLRP3 inflammasome inhibitor OLT1177 suppresses joint inflammation in murine models of acute arthritis. Arthritis Research & Therapy, 2018. 20: p. 169.
18. Yamanashi, T., et al., Beta-hydroxybutyrate, an endogenic NLRP3 inflammasome inhibitor, attenuates stress-induced behavioral and inflammatory responses. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 7677.
19. Youm, Y.H., et al., The ketone metabolite beta-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat Med, 2015. 21(3): p. 263-9.
20. Coll, R.C., et al., A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases. Nat Med, 2015. 21(3): p. 248-55.
21. Dessein, P.H., et al., Beneficial effects of weight loss associated with moderate calorie/carbohydrate restriction, and increased proportional intake of protein and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot study. Ann Rheum Dis, 2000. 59(7): p. 539-43.
22. Sun, Y., et al., Curcumin Prevents Osteoarthritis by Inhibiting the Activation of Inflammasome NLRP3. J Interferon Cytokine Res, 2017. 37(10): p. 449-455.

Fonte: https://bit.ly/3bWCXAI