O lado sombrio da curcumina.

A curcumina é um pigmento amarelo-laranja obtido da planta Curcuma longa . O rizoma em pó desta planta, chamado açafrão, é um ingrediente comum no curry em pó e tem uma longa história de uso na medicina tradicional asiática para uma ampla variedade de doenças. Na última década, um grande número de relatórios foi publicado sobre os efeitos benéficos da curcumina, e tem sido repetidamente afirmado que este produto natural é eficiente e seguro para a prevenção e tratamento de várias doenças, incluindo câncer. (1 - 3) Não é surpreendente, portanto, que a curcumina seja atualmente vendida como um suplemento dietético e que vários ensaios clínicos estejam em andamento ou recrutando participantes para avaliar a atividade da curcumina. Mas há evidências acumuladas de que a curcumina pode não ser tão eficaz e segura. Como essas evidências não são geralmente reconhecidas, o objetivo desta carta é revisar brevemente as propriedades negativas da curcumina para que possam ser comparadas com seus efeitos benéficos.

A maioria das evidências que suportam o potencial terapêutico da curcumina é principalmente baseada em estudos in vitro em que a curcumina foi testada em concentrações na faixa micromolar. Vários relatórios demonstraram, no entanto, que as concentrações plasmáticas de curcumina em pessoas que tomam doses orais relativamente altas deste composto são muito baixas, normalmente na faixa nanomolar (revisado na Ref. 4). Por exemplo, um estudo recente examinou a farmacocinética de uma preparação de curcumina em 12 voluntários humanos saudáveis ​​0,25–72 h após uma dose oral de 10 ou 12 g. Usando um ensaio de cromatografia líquida de alta performance com um limite de detecção de 50 ng mL- 1, apenas 1 sujeito teve curcumina livre detectável em qualquer um dos pontos de tempo testados. (5) O fato de a curcumina também sofrer extenso metabolismo no intestino e no fígado (6 , 7) significa que altas concentrações de curcumina não podem ser alcançadas e mantidas no plasma e tecidos após a ingestão oral. Este é um grande obstáculo para o desenvolvimento clínico deste agente e sugere que o potencial terapêutico da curcumina oral é limitado. A baixa eficácia clínica da curcumina no tratamento de várias doenças crônicas, como doença de Alzheimer e doenças cardiovasculares, tem sido discutida recentemente. (8)

No que diz respeito ao câncer, estudos in vitro demonstraram que as células cancerosas não morrem a menos que sejam expostas a concentrações de curcumina de 5–50 μM por várias horas. (4 , 9 , 10) Devido à sua baixa biodisponibilidade, essas concentrações não são obtidas fora do trato gastrointestinal quando a curcumina é administrada por via oral. Devido ao seu extenso metabolismo no intestino e no fígado, essas concentrações não podem ser mantidas por várias horas no trato gastrointestinal. Isso sugere que o potencial quimioterápico da curcumina oral é limitado até mesmo para o tratamento de cânceres do trato gastrointestinal. Por conseguinte, quando 15 pacientes com câncer colorretal avançado foram tratados com curcumina em doses diárias de 3,6 g por até 4 meses, não foram observadas respostas parciais ao tratamento ou diminuições nos marcadores tumorais. (11)

Uma pesquisa no site www.clinicaltrials.gov em julho de 2009, mostrou 34 ensaios clínicos usando curcumina em uma ampla variedade de doenças, particularmente no câncer. Em alguns desses estudos, pacientes com vários tipos de câncer estão recebendo ou receberão curcumina por via oral. Por exemplo, em um ensaio clínico de Fase II em andamento (NCT00094445), os participantes com câncer de pâncreas estão recebendo 8 g de curcumina por via oral todos os dias por vários períodos de 8 semanas. Como discutido antes, as concentrações plasmáticas de curcumina em pessoas que tomam doses orais relativamente altas de curcumina são muito baixas, normalmente na faixa nanomolar. Isso significa que a administração oral de curcumina não leva a concentrações citotóxicas fora do trato gastrointestinal. Se assumirmos que a morte das células tumorais é necessária para alcançar uma resposta terapêutica eficiente, não se deve esperar um resultado muito positivo deste ensaio. Um estudo de fase II também está recrutando participantes para testar se uma dose oral diária de 8 g de curcumina pode melhorar a eficácia da quimioterapia padrão gencitabina em pacientes com adenocarcinoma do pâncreas localmente avançado ou metastático (NCT00192842). A justificativa para este ensaio é baseada em dados in vitro e in vivo que sugerem que as concentrações não citotóxicas de curcumina podem sensibilizar as células cancerosas aos efeitos de drogas anticâncer, como a gencitabina. (4 , 12) Embora uma dose diária de 1 g kg −1 de curcumina aumente os efeitos antitumorais da gencitabina em um modelo ortotópico de câncer pancreático, (12) esta dose de curcumina (por exemplo, 70 g em uma pessoa de 70 kg) é quase 10 vezes superior ao usado no ensaio clínico que testa a combinação de curcumina e gencitabina (8 g). Isso torna o resultado deste estudo incerto, pois a curcumina pode aumentar ou reduzir a eficiência da quimioterapia, dependendo da concentração em que é usada. (4, 13)

Várias estratégias foram propostas para superar a baixa biodisponibilidade oral da curcumina. (4 , 14 - 18) Uma dessas estratégias entrou em ensaios clínicos e consiste no uso do alcaloide piperina da pimenta-do-reino (bioperina) para aumentar a biodisponibilidade da curcumina. (14) Essa estratégia, entretanto, deve ser usada com cautela, pois a piperina é um potente inibidor do metabolismo de medicamentos e pode causar toxicidade em pessoas que tomam medicamentos específicos. (8 , 19 , 20) Além disso, é importante observar que qualquer estratégia que aumente os níveis de curcumina nos tecidos aumentará não apenas a eficácia da curcumina, mas também sua toxicidade.

Um número relativamente alto de relatórios sugere que a curcumina pode causar toxicidade em condições específicas. Em 1976, Goodpasture e Arrighi descobriram que a cúrcuma causou uma indução dependente da dose e do tempo de aberrações cromossômicas em várias linhas de células de mamíferos; essas alterações foram observadas em concentrações de 10 μg mL −1. (21) Dados acumulados têm demonstrado, desde então, que a curcumina pode induzir danos ao DNA e alterações cromossômicas tanto in vitro quanto in vivo em concentrações semelhantes àquelas relatadas para exercer efeito benéfico. (22 - 30) Por exemplo, concentrações de curcumina de 2,5 e 5 μg mL −1foram mostrados para induzir danos ao DNA para os genomas mitocondrial e nuclear nas células. (28) Esses relatos levantam preocupação sobre a segurança da curcumina, uma vez que a indução de alterações no DNA é um evento comum na carcinogênese.

Em 1993, o Programa Nacional de Toxicologia (EUA) publicou um extenso relatório sobre as propriedades tóxicas e carcinogênicas de um extrato orgânico de açafrão, chamado oleorresina de açafrão. (31) Este extrato é comumente adicionado a itens alimentares e contém uma porcentagem de curcumina (79–85%) semelhante à da curcumina de grau comercial. Ratos e camundongos foram alimentados com dietas contendo várias concentrações de oleorresina de cúrcuma por 3 meses e 2 anos, e os possíveis efeitos tóxicos e carcinogênicos foram avaliados. Nos estudos de alimentação de 2 anos, a ingestão de oleorresina de cúrcuma foi associada com aumento da incidência de úlceras, hiperplasia e inflamação do estômago anterior, ceco e cólon em ratos machos e do ceco em ratos fêmeas. Em camundongos fêmeas, a ingestão de dietas contendo oleorresina de açafrão foi associada a um aumento na incidência de hiperplasia de células foliculares da glândula tireoide. O relatório também concluiu que havia evidências ambíguas de atividade carcinogênica em ratas, camundongos fêmeas e camundongos machos. Essas conclusões foram baseadas no aumento da incidência de adenomas da glândula clitoriana em ratas, adenomas hepatocelulares em camundongos fêmeas e carcinomas do intestino delgado e adenomas hepatocelulares em camundongos machos. O aumento da incidência de carcinomas do intestino delgado foi observado em camundongos que tomaram doses médias diárias de curcumina de -0,2 mg kg-1 peso corporal. (31) Um relatório recente também mostrou que a curcumina pode promover câncer de pulmão em ratos. (32)

Esses efeitos negativos da curcumina podem ser mediados por vários mecanismos possíveis. As evidências sugerem que as espécies reativas de oxigênio (ROS), como o ânion superóxido e o peróxido de hidrogênio, podem desempenhar um papel importante na carcinogênese. (33 - 36) Esta evidência é baseada nos fatos de que ( I ) ROS podem induzir transformação maligna celular, (37 - 40) ( II ) as células cancerosas geralmente têm níveis aumentados de ROS, (41 - 43) e ( III ) o fenótipo maligno das células cancerosas pode ser revertida reduzindo os níveis celulares de ROS. (40 , 44 - 48) Estudos experimentais demonstraram que, embora baixas concentrações de curcumina induzam efeitos antioxidantes, maiores concentrações desse composto aumentam os níveis celulares de ROS. (4 , 9 , 23 , 28 , 49 - 53) A presença de cetonas 2 α, β-insaturadas na estrutura química da curcumina também pode mediar algumas de suas propriedades negativas. Esses grupos químicos são conhecidos por reagir covalentemente com grupos tiol expostos de resíduos de cisteína de proteínas por meio de uma reação denominada adição de Michael. Essa reação pode explicar, por exemplo, por que a curcumina gera ROS ao modificar irreversivelmente a enzima antioxidante tiorredoxina redutase, (49) por que a curcumina induz dano ao DNA mediado por topoisomerase II, (10 , 54 , 55) e por que a curcumina inativa a proteína supressora de tumor p53. (56 , 57)

Várias outras linhas de evidência levantam preocupação sobre a segurança da curcumina. A curcumina foi recentemente encontrada para ser um quelante de ferro ativo in vivo e para induzir um estado de anemia por deficiência de ferro em ratos alimentados com dietas pobres em ferro. (58) Isso sugere que a curcumina tem o potencial de afetar o metabolismo sistêmico do ferro, particularmente em pessoas com níveis de ferro subótimos. (58 , 59) A curcumina também demonstrou inibir a atividade das enzimas metabolizadoras de drogas citocromo P450, glutationa-S-transferase e UDP-glucuronosiltransferase. (8 , 60 - 62) A inibição dessas enzimas em pessoas que tomam curcumina pode levar a um aumento indesejado nas concentrações plasmáticas de alguns medicamentos e causar toxicidade. (8)

Embora esta carta se concentre nas propriedades negativas da curcumina, é importante observar que há evidências sugerindo que a curcumina tem propriedades benéficas e pode ser desenvolvida como uma droga para a prevenção e tratamento de doenças como o câncer. (1 - 4) Existem, de fato, vários relatórios mostrando efeitos benéficos da curcumina no câncer de cólon, mas um papel potencial da curcumina no câncer de cólon foi demonstrado apenas em alguns estudos clínicos. (63) Dados in vivo sugerem que a curcumina também pode exercer efeitos benéficos em órgãos fora do trato gastrointestinal; (4) no entanto, uma vez que a curcumina não atinge esses órgãos em altas concentrações, não está claro neste ponto se esses efeitos benéficos são devidos a baixos níveis de curcumina, aos metabólitos da curcumina ou a um efeito indireto desconhecido. Para desenvolver a curcumina em um medicamento preventivo ou terapêutico, é importante considerar os níveis de dose que provocam efeitos desejáveis ​​/ indesejáveis. Com base em estudos em humanos, é geralmente reconhecido que a curcumina não causa toxicidade significativa de curto prazo em doses de até 8 g dia -1; esta dose de curcumina é considerada adequada para ensaios em que a curcumina é administrada por curtos períodos de tempo. Esta dose de curcumina não é completamente inofensiva, no entanto, como estudos em humanos mostraram que a curcumina em doses variando de 0,9 a 3,6 g por dia -1 por 1-4 meses origina alguns efeitos adversos, incluindo náusea e diarreia e causa um aumento na fosfatase alcalina sérica e desidrogenase láctica. (11) A curcumina pode ser usada em doses superiores a 8 g dia −1 em situações nas quais não existem terapias eficazes (por exemplo. câncer de pâncreas avançado), visto que a toxicidade é aceitável nessas situações. Mas nenhum estudo humano foi realizado até agora para testar os níveis de dose que causam toxicidade de longo prazo. Essas informações seriam valiosas no planejamento de estudos de quimioprevenção, nos quais os agentes quimiopreventivos são administrados por longos períodos de tempo e a toxicidade nem sempre é aceitável. Dados epidemiológicos sugerem que a menor incidência de câncer gastrointestinal na Índia pode ser devido a dietas ricas em curcumina, e foi estimado que as doses de curcumina em pessoas que consomem grandes quantidades de açafrão em sua dieta são de -0,15 g por dia -1. (63) Na ausência de estudos de toxicidade de longo prazo em humanos, esta dose pode ser considerada adequada quando a curcumina é usada por longos períodos de tempo. Essa dose de curcumina é semelhante à recomendada pela Organização Mundial de Saúde (31), mas aproximadamente 10 vezes menor do que a geralmente recomendada por fornecedores de suplementos de curcumina. A falta de estudos de toxicidade de longo prazo em humanos não deve ser considerada apenas por profissionais de saúde, mas também por pessoas que tomam suplementos de curcumina (com e sem piperina) que estão prontamente disponíveis no mercado.

É lamentável que a curcumina seja considerada na literatura científica como eficiente e segura, quando sua eficácia e segurança ainda não foram comprovadas. O fato de a curcumina ser um constituinte comum da dieta não é suficiente para provar sua segurança, pois outros constituintes da dieta comum mostraram toxicidade quando usados ​​como suplementos dietéticos. (64) O fato de que nenhuma toxicidade importante foi encontrada em estudos de curto prazo em humanos também não é uma prova da segurança da curcumina. Para que um medicamento seja seguro, ele também deve ser desprovido de toxicidade de longo prazo, e o estudo de toxicidade de longo prazo mais completo conduzido até o momento levanta preocupações sobre a segurança da curcumina. (31) Além disso, a eficácia de um medicamento é geralmente estabelecida por ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo e duplo-cegos, e nenhum desses ensaios mostrou que a curcumina seja eficaz até o momento. (8)

Finalmente, o fato de que o número de estudos que mostram os efeitos positivos da curcumina é muito maior do que o que mostra os efeitos negativos não significa necessariamente que a relação risco-benefício da curcumina é deslocada em direção ao benefício; pode apenas indicar que há mais pesquisadores avaliando os efeitos benéficos da curcumina do que avaliando sua toxicidade. É opinião dos autores que pesquisas futuras são necessárias para estabelecer o perfil risco-benefício da curcumina. Nesse ínterim, acreditamos que é importante reconhecer as propriedades negativas da curcumina para que o uso da curcumina não seja baseado em informações desequilibradas.

Fonte: https://bit.ly/3l741kW