O que é caquexia do câncer e por que vale a pena investigar um problema?

Escrito por: Andrew Koutnik, PhD e Kristi Storoschuk

A caquexia é uma comorbidade devastadora do câncer, com uma característica marcante da perda de massa muscular. A condição pode reduzir severamente a qualidade de vida e a sobrevida do paciente. De fato, 20% de todas as mortes relacionadas ao câncer são o resultado de caquexia, com quase todos os pacientes com sintomas de caquexia se o câncer progredir para estágios avançados. Apesar disso e mais de um século de pesquisa sobre esta doença complexa, não existem tratamentos ou estratégias de mitigação eficazes disponíveis.

A caquexia do câncer acompanhada de anorexia é denominada síndrome de anorexia e caquexia do câncer (CACS), uma variação da caquexia que está associada a maior morbimortalidade. O espectro completo de características do CACS geralmente inclui perda de tecido, metástases, inflamação sistêmica, anorexia, anemia, quebra de proteínas elevada, hipoalbuminemia e desordem metabólica. Uma característica crítica dessa doença é a atrofia muscular e tecidual esquelética (ou seja, perda muscular), que geralmente acompanha e afeta populações cuja saúde já está comprometida — idosos / sarcopenia, infecção, doença respiratória, doença cardiovascular, doença renal, diabetes, desuso, anorexia, etc.

Por que não há tratamento atual e / ou terapias preventivas para a caquexia do câncer?

CACS é complicado. É uma doença multifatorial com muitos fatores contribuintes e, portanto, nenhuma terapia isolada foi aprovada para combater essa doença multicomponente. Quando uma doença tem tantas características que contribuem, encontrar uma terapia é quase como jogar um jogo de Whac-A-Mole. Você pode segmentar um de seus recursos e pode até ser bem-sucedido com ele, mas há mais de uma toupeira para acertar por vez. A realidade é que a maioria das terapias medicamentosas é desenvolvida para atingir apenas um mecanismo; portanto, o CACS exige mais de uma ferramenta ou uma ferramenta com vários alvos.

Para piorar a situação, nenhum sistema modelo foi capaz de recapitular com precisão todo o espectro de biomarcadores clínicos e a complexidade do CACS, limitando severamente a capacidade de estudar a condição. Para empurrar a agulha para frente e fazer avanços clínicos, é essencial um sistema de modelo preciso. O principal problema dos sistemas modelo anteriores é que eles falham criticamente em reproduzir uma característica muito importante da doença: metástases progressivas e espontâneas, também conhecidas como crescimento e disseminação do câncer por todo o corpo. Isto é, até agora.

Um novo modelo para o CACS?

Como mencionado, existem modelos de caquexia do câncer, o problema é que nenhum modelo foi completamente avaliado para os biomarcadores clínicos completos observados em pacientes e muito poucos reproduzem com confiabilidade as metástases sistêmicas (doença avançada). O laboratório D'Agostino, da Universidade do Sul da Flórida, usou o modelo de rato VM-M3 para estudar o câncer metastático. Esse modelo induz de maneira confiável um tumor primário, seguido pela rápida disseminação de células cancerígenas por todo o corpo (metástase sistêmica). Também permite rastrear o crescimento do tumor através da bioluminescência, uma vez que as células VM-M3 expressam a enzima luciferase, que catalisa a produção de um sinal visual (após a injeção de D-Luciferina) onde quer que as células cancerígenas se espalhem. No entanto, embora esse sistema modelo preencha uma lacuna importante nos sistemas modelo atuais (metástase), nunca havia sido avaliado para o CACS completo.

Assim, o primeiro objetivo deste estudo foi avaliar se o modelo VM-M3 poderia reproduzir os biomarcadores clínicos do CACS e avançar nos atuais sistemas de modelagem. 

A primeira grande descoberta

Acontece que o modelo de rato VM-M3 serve como um modelo confiável e abrangente para o CACS, preenchendo três lacunas importantes nos sistemas de modelagem atuais: metástase progressiva e espontânea, características clínicas da perda de massa muscular e discrepâncias temporais específicas do sexo (por exemplo, atrofia da gordura corporal muito mais tarde no sexo feminino em comparação ao masculino). O modelo VM-M3 não apenas replicou metástase sistêmica e perda de tecido, mas também inflamação sistêmica, anorexia, anemia, métricas de quebra de proteínas, hipoalbuminemia e desordem metabólica — o amplo espectro do CACS. Um grande avanço em relação aos sistemas de modelos anteriores.

Curiosamente, a maneira como o desperdício de tecidos é diferente nos homens e nas mulheres, portanto, é importante notar que o VM-M3 foi capaz de modelar a caquexia masculina e feminina, com importantes diferenças de atrofia específicas do sexo. Além disso, também foi ilustrado que o VM-M3 desenvolveu o CACS em várias formas de implante de células, uma descoberta crítica que tem um importante impacto logístico e de reprodutibilidade em pesquisas futuras. Por fim, foram descobertos mecanismos críticos de atrofia no músculo esquelético da VM-M3, que envolveu vias anabólicas alteradas, como a insulina e a sinalização do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1). Juntos, esses resultados demonstram avanços significativos na incorporação completa do CACS, independentemente do método de implantação celular e sexual usado,

Se a cetose poupa os músculos, as cetonas exógenas podem atuar como agentes anticatabólicos no câncer e na perda de massa muscular independente do câncer?

Por mais de meio século, a cetose nutricional (endógena ou exógena) tem sido proposta como tendo efeitos anticatabólicos, com evidências indiretas disso chegando há mais de um século. Do ponto de vista evolutivo, a gordura e seus derivados, os corpos cetônicos, serviam como combustível alternativo à glicose quando a comida era escassa. Nos primeiros estudos de fome, realizados por Cahill e colegas, foi proposto que os corpos cetônicos eram as moléculas que permitiam aos pacientes sobreviverem ao jejum prolongado por meses, em vez de semanas, estendendo a sobrevivência adaptativa em condições catabólicas (Felig et al. 1969; Cahill 1970). Em outras palavras, em situações em que você esperaria um rápido desperdício, acredita-se que os corpos cetônicos poupem a quebra de tecidos valiosos (por exemplo, músculo).

Desde essa descoberta, décadas de pesquisa analisaram direta ou indiretamente o efeito poupador de músculos e anticatabólico dos corpos cetônicos. No entanto, os avanços da cetose nutricional em muitas condições de atrofia muscular esquelética são limitados pela incapacidade de elevar os corpos cetônicos sem exigir mudança alimentar generalizada, infusão intravenosa e / ou redução de hormônios anabólicos importantes para a homeostase muscular (como insulina e IGF-1). Isso é particularmente problemático para pacientes caquexicos que frequentemente experimentam anorexia e outros sintomas que tornam as mudanças e a adesão à dieta excepcionalmente difíceis. Suplementos exógenos de cetona, no entanto, permitem elevações de beta-hidroxibutirato (BHB) e acetoacetato (AcAc) (os dois principais corpos cetônicos produzidos em cetose), enquanto diminuem simultaneamente os níveis de glicose no sangue, imitando o ambiente metabólico em que Cahill demonstrou efeitos antiatrofia em um ambiente catabólico (inanição). Novos suplementos exógenos de cetona já demonstraram a capacidade de elevar rápida e dramaticamente os corpos cetônicos, sem exigir que os pacientes passem por amplas modificações no estilo de vida, que geralmente resultam em baixa adesão.

Crítica para o avanço terapêutico no ambiente CACS é a doença subjacente que causa a caquexia, o câncer. Uma terapia antiCACS ideal não promoveria, pelo menos, o desenvolvimento do câncer, mas, mais idealmente, teria efeitos anticâncer. A nutrição chegou ao centro das conversas sobre o tratamento do câncer, pois os dados indicam que a nutrição afeta o metabolismo e o metabolismo afeta o câncer. Uma estratégia nutricional com crescente interesse no campo do câncer é a dieta cetogênica, como Weber et al. 2019 ilustrou que, em estudos pré-clínicos de câncer, ~ 60% de todos os relatórios atualmente indicam uma resposta antitumoral (Weber et al. 2019). Assim, enquanto os dados indicam que as cetonas podem ter efeito anticatabólico, elas também podem ter efeitos antitumorais, dependendo do ambiente catabólico e / ou do tipo de câncer. No entanto, a utilidade terapêutica dos suplementos exógenos de cetona em ambientes CACS é desconhecida.

Assim, o segundo objetivo deste estudo foi determinar se a suplementação exógena de cetonas pode combater a atrofia muscular esquelética nos cenários de câncer e independente de câncer. 

A segunda grande descoberta

Como era de se esperar, os corpos cetônicos reduziram o desperdício muscular em todo o câncer e modelos independentes de câncer de catabolismo muscular, mesmo ao controlar sintomas comórbidos. Uma descoberta não menos dramática que a primeira, mas potencialmente muito mais impactante.

Este estudo utilizou o suplemento exógeno de cetona, o R/S-1,3 Butanediol Acetoacetate Diester, um corpo único de cetona exógena que eleva rapidamente BHB e AcAc a níveis semelhantes de maneira dependente da dose. Foi aplicado cronicamente na comida do modelo de rato VM-M3 do CACS. Os pesquisadores acompanharam a progressão da doença dos animais, além de avaliar biomarcadores críticos da progressão do CACS. Incrivelmente, os corpos cetônicos exógenos eram bem tolerados, metabolismo sistêmico alterado, mas também demonstravam efeitos antitumorais, antianorexia e antiatrofia. Uma única terapia com potenciais efeitos generalizados, algo que nunca havia sido oferecido antes. Isso foi incrivelmente empolgante, considerando que o modelo VM-M3 recapitula CACS abrangente e multifacetado, pois é mais comumente apresentado em pacientes clínicos.

Esses resultados levaram os pesquisadores a fazer outra pergunta: se esses corpos cetônicos atenuassem a atrofia nesse ambiente multifatorial e devastador, eles também inibiriam o desperdício de tecido em outros ambientes complexos de atrofia muscular esquelética? 

A pesquisa continuou, explorando se a administração aguda dessas cetonas exógenas, com apenas uma dose, alteraria o curso do desperdício de tecido em ambientes de infecção / atrofia muscular esquelética séptica. A infecção / sepse também é uma condição de atrofia devastadora e multifatorial. No entanto, ao contrário de outras condições de atrofia, a infecção resulta em atrofia muscular esquelética induzida por inflamação, que pode ser fatal. Nos seres humanos, isso pode ocorrer em dias a uma semana. Nos sistemas de modelagem, isso pode ocorrer em horas ou dias. Lipopolissacarídeo (LPS), um agente infeccioso conhecido, foi administrado, seguido pela administração de apenas uma dose única de cetonas exógenas. Notavelmente, uma dose única de cetonas exógenas atenuou o catabolismo do tecido em 47%, mas também atenuou a anorexia. Os pesquisadores acompanharam esses animais por várias semanas e descobriram que a administração única de cetonas exógenas permitia que os animais retivessem maior peso corporal e agilizassem seu tempo de recuperação da infecção. Isso foi uma surpresa emocionante e inesperada, pois experimentos adicionais foram conduzidos para confirmar esses achados enquanto controlava outros fatores, como a anorexia, que têm impactos conhecidos na atrofia e no catabolismo tecidual. Nesta análise de acompanhamento que controla a anorexia (ingestão de alimentos), os pesquisadores descobriram que mais uma vez, apenas uma dose única de suplementos de cetona exógenos atenuava a atrofia, mas dessa vez em 28%, mesmo ao controlar a ingestão / anorexia de alimentos.

Juntos, esses achados demonstraram a eficácia terapêutica multifacetada de corpos cetônicos exógenos não apenas no CACS, mas também em ambientes pré-clínicos de infecção / sepse. Crítica a esses achados foi a descoberta de que os corpos cetônicos tiveram um efeito antiatrofia / catabólico no câncer, inflamatório independente do câncer e em ambientes de atrofia controlada pela ingestão de alimentos, sugerindo um efeito anticatabólico direto dos corpos cetônicos.

O ponto principal

Além da descoberta de um modelo novo e preciso do CACS, está o papel potencialmente poderoso e clínico das cetonas exógenas em situações de perda de tecido, tanto em câncer quanto em condições independentes de câncer. Embora existam várias maneiras de induzir a cetose terapêutica, as dietas em jejum e cetogênicas são frequentemente contraindicadas devido ao medo de complacência e à exacerbação do desperdício de tecido. Assim, cetonas exógenas podem oferecer uma solução bem tolerada, superando as barreiras atuais para induzir cetose nutricional nesses ambientes baseados em atrofia e justificando uma exploração adicional. É importante lembrar que o objetivo final desta pesquisa é influenciar positivamente os resultados dos pacientes. Isso requer anos de investigação, colaboração e pensamento inovador.

Fonte: https://bit.ly/3acNNQC