COVID-19, Pneumonia e inflamamassomas — a conexão da melatonina.
Por Doris Loh,
Em 11 de março de 2020, durante uma coletiva de imprensa, a Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou a COVID-19 uma pandemia, pois os casos confirmados de COVID-19 fora da China aumentaram 13 vezes e o número de países afetados triplicou. Naquele dia, 126.000 pessoas em todo o mundo contraíram COVID-19, enquanto 122 países ao redor do mundo relataram infecções por COVID-19 [3].
Embora os casos na China e na Coréia do Sul tenham diminuído drasticamente, os da Itália e do Irã têm aumentado incansavelmente. A Itália tem a maioria dos casos fora da China, com aproximadamente 12.462 infecções, seguida pelo Irã com 9.000 infecções e pela Coréia do Sul com 7.775 (11 de março de 2020). Os pacientes com COVID-19 na Itália também apresentam a maior taxa de casos fatais, atualmente em 6,6% [3].
Relatórios não oficiais de médicos e profissionais de saúde da linha de frente da COVID-19 na Itália descreveram que a maioria dos pacientes apresentaram sintomas de pneumonia intersticial bilateral que exigiram intubação (ventilação invasiva) para ajudar na dificuldade respiratória. Mesmo pacientes jovens sem comorbidades foram observados com pneumonia grave que exigia cuidados intensivos em UTI [4, 5].
Esses relatos dramáticos e chocantes de pneumonia grave em italianos infectados pela COVID-19 apoiam fortemente evidências semelhantes apresentadas por cientistas e médicos na China, onde a mortalidade de pacientes críticos com pneumonia por SARS-CoV-2 é extremamente alta. Em um estudo, 86% dos pacientes de UTI que necessitam de ventilação mecânica invasiva não sobreviveram [6].
Em geral, pacientes acima de 65 anos com comorbidades e SDRA têm um risco muito maior de morte. A síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) ou lesão pulmonar aguda (LPA) é uma condição em que a insuficiência pulmonar grave é marcada pelo início agudo da insuficiência respiratória, acompanhada por baixos níveis de oxigênio arterial. Na maioria das vezes, opacidades bilaterais nos pulmões também são observadas em pacientes com SDRA [7].
Em um estudo de coorte recente da China, 86% dos pacientes com pneumonia por COVID-19 mostraram características típicas de imagem de opacidades em vidro fosco (GGO) em seus pulmões [8]; e 64% tinham GGO misto e consolidação [9]. O mais chocante de tudo, 70,2% dos pacientes examinados no estudo tinham entre 21 e 50 anos [8]. Assim, pacientes jovens acometidos por pneumonia intersticial bilateral na Itália não são inconsistentes com os resultados dos pacientes com COVID-19 observados na China.
Por que o SARS-CoV-2, o coronavírus responsável pela infecção por COVID-19, induz pneumonia em pacientes adultos, independentemente da idade?
Infecciosidade da COVID-19 e aumento da incidência de pneumonia
Uma revisão de pacientes com COVID-19 entre 12 de janeiro de 2020 e 6 de fevereiro de 2020 que conseguiram se recuperar da pneumonia por COVID-19, todos mostraram a maior gravidade da doença pulmonar aproximadamente 10 dias após o início dos sintomas. A tabela abaixo excluiu pacientes com pneumonia grave com sintomas de desconforto respiratório, com taxas de respiração abaixo de 30 por minuto, bem como pacientes que necessitaram de assistência de ventilação mecânica [14].
Distribuição e frequência das principais lesões pulmonares em tomografias computadorizadas (TC) em diferentes estágios definidos pelo tempo de início dos sintomas.
[Fonte: Feng Pan, Tianhe Ye et al. Curso temporal das alterações pulmonares na TC do tórax durante a recuperação a partir de 2019 Novo Coronavírus (COVID-19) Pneumonia, Radiologia RSNA.org 13 de fevereiro de 2020 doi.org/10.1148/radiol.2020200370 ]
No estágio 3, que é o dia 9 ao dia 13 após o início dos sintomas, 86% dos pacientes com pneumonia não grave apresentaram lesões nos dois pulmões (bilaterais). 17% desses pacientes não apresentaram lesões durante o estágio 1, desde o início dos sintomas até o quarto dia [14].
No entanto, 81% dos pacientes críticos com COVID-19 progrediriam para desenvolver a Síndrome da Angústia Respiratória Aguda com risco de vida (SDRA) [10]. A pneumonia intersticial bilateral causará cicatrizes progressivas nos tecidos pulmonares em ambos os pulmões, reduzindo eventualmente a capacidade de respirar e a capacidade de circular oxigênio adequado na corrente sanguínea [11]. Uma vez que a SDRA se desenvolve, é necessária assistência de ventilação mecânica para facilitar a respiração [15].
Os coronavírus são conhecidos por causarem doenças respiratórias com sintomas que variam de resfriados comuns à pneumonia [12]. A epidemia de SARS-CoV ou Síndrome Respiratória Aguda Grave de 2003 infectou mais de 8.000 pessoas em todo o mundo, com uma taxa de mortalidade de 10% [13]. O MERS-CoV estreitamente relacionado de 2012 também induziu pneumonia aguda semelhante à causada pelo SARS-CoV [14].
O SARS-CoV-2 atual, com 79% de similaridade ao SARS-CoV, também induz pneumonia de gravidade variável em pacientes adultos, independentemente da idade. No entanto, diferentemente do SARS-CoV que infectou apenas 8.000 pessoas em todo o mundo em 8 meses [16], o atual SARS-CoV-2, que foi estimado em até 1.000 vezes mais infeccioso que o SARS-CoV ou outros coronavírus [17, 18 ], já infectou mais de 120.000 pessoas em todo o mundo em menos de três meses.
A carga viral do trato respiratório superior COVID-19 é 1.000 vezes maior que a SARS (2003)
Devido à alta taxa de mutação da proteína spike na SARS-CoV-2 [19], o vírus está mostrando um padrão de maior infecciosidade. Um estudo divulgado por cientistas na Alemanha em 8 de março de 2020 descobriu que esse coronavírus não está apenas infectando as vias respiratórias inferiores, como observado no início de janeiro, quando os pacientes com COVID-19 na China examinados não apresentaram sintomas óbvios de rinorreia (coriza), espirros ou dor de garganta, mas todos tinham pneumonia com TC anormal no peito e 29% dos pacientes examinados desenvolveram SDRA (síndrome do desconforto respiratório agudo) [20].
Os sujeitos do estudo alemão eram todos jovens e profissionais de meia idade sem doença subjacente significativa, alguns não tinham comorbidade. Todos os casos foram testados quando os sintomas ainda eram leves, incluindo febre, tosse, rinite, diarreia nas sinusites. Um sujeito não apresentou nenhum sintoma. Após a coleta de cotonetes na garganta desses pacientes, no início dos sintomas, todos os resultados do dia 1 ao dia 5 apresentaram resultado positivo para COVID-19. A alta carga viral dessas amostras da garganta indicava potencial replicação viral nos tecidos do trato respiratório superior. Isso significa que, na verdade, existe replicação VIRAL ATIVA do SARS-CoV-2 na garganta durante os primeiros 5 dias após o início dos sintomas [21].
As amostras positivas na garganta contrastam fortemente com a SARS, onde apenas 39% das amostras nasais ou nasofaríngeas apresentaram resultado positivo em pacientes infectados pela SARS em 2003, Hong Kong [22]. A diferença nas cargas virais detectadas entre esses dois primos de coronavírus é bastante impressionante. No Sars-CoV, foram necessários 7 a 10 dias após o pico de início para atingir o pico de concentração de RNA. Enquanto o SARS-CoV-2 atingiu o pico de concentração de RNA apenas no quinto dia. Além disso, o número de cópias virais de SARS-CoV-2 obtidas por amostra foi MILHARES DE VEZES maior do que o de SARS-CoV em 2003! [22 23, 24]
Local de clivagem da furina na proteína SPIKE do SARS-CoV-2 — a razão para a alta infecciosidade e patogenicidade da COVID-19?
Em 11 de março de 2020, Wenling Wang et al. divulgou um artigo alarmante detalhando os resultados de 1070 amostras coletadas de 205 pacientes com COVID-10. A idade média dos pacientes foi de 44 anos, entre 5 e 67 anos. 68% dos pacientes eram do sexo masculino. As amostras do estudo foram coletadas em três hospitais nas províncias de Hubei e Shandong e em Pequim, China, durante o período de 1 de janeiro a 17 de fevereiro de 2020 [25].
A equipe liderada por Wang coletou zaragatoas faríngeas (garganta) dos pacientes 1 a 3 dias após a internação. Outras amostras de sangue, escarro, fezes, urina e nariz foram coletadas durante toda a doença. 19% dos pacientes estavam em estado crítico e necessitaram de ventilação mecânica. Esses pacientes foram amostrados por líquido de lavagem broncoalveolar e biópsia com escova de fibrobroncoscópio [25]. O que Wenling Wang et al. descobriu apoiou as descobertas da equipe alemã, liderada por Roman Wölfel [21].
A carga viral mais alta foi encontrada em amostras de líquido de lavagem broncoalveolar (93%), seguida de escarro (72%), biópsia por escova de fibrobroncoscópio nasal (63%) (46%), esfregaços faríngeos (32%), fezes (29%) e sangue (1%). Curiosamente, nenhuma das 72 amostras de urina apresentou resultado positivo para o coronavírus [25].
Os cientistas alemães liderados por Wölfel et al. propuseram a hipótese de que a extensão do tropismo do coronavírus se deve ao local de clivagem da furina na proteína 'spike' do SARS-CoV-2. Esse local de clivagem não está presente no SARS-CoV [17, 18]. A presença de furinas em quase todas as superfícies celulares permite uma capacidade dramaticamente aumentada de se fundir às células hospedeiras, facilitando a entrada viral mesmo em células com baixa expressão do receptor ACE2 [ 26]
A clivagem da furina permite a entrada eficiente de vírus em basicamente todos os tipos de células, tornando a COVID-19 facilmente transmissível a taxas até 1.000 vezes maiores que o virulento SARS coronavírus [18]. Esta é possivelmente a razão pela qual a SARS (2003) alcançou apenas 8.000 pessoas em todo o mundo e a COVID-19 acometeu mais de 120.000 pessoas em um terço das vezes, embora ambos os coronavírus causem pneumonia de gravidade variável.
A especificidade da clivagem pode ditar o tropismo e a virulência do vírus. O fato de a COVID-19 possuir locais de clivagem para enzimas de processamento furina torna esse vírus altamente patogênico, com capacidade de se replicar em vários tecidos e órgãos devido à maneira como as furinas são utilizadas e distribuídas no corpo humano [27].
A clivagem do tipo furina nos coronavírus humanos tem sido associada ao desenvolvimento de doenças neurológicas, onde a invasividade e o estabelecimento eficiente de menor patogenicidade podem resultar em infecção persistente do sistema nervoso central [28]. Portanto, não foi uma surpresa quando, no início de março de 2020, médicos do Hospital Ditan de Pequim afiliados à Capital Medical University, uma instituição designada para tratamento da COVID-19, mostraram pela primeira vez que a COVID-19 pode atacar o sistema nervoso central humano, causando sintomas de encefalite [29].
A presença de enzimas de processamento furina em todas as superfícies celulares cliva e ativa o SARS-CoV-2 em uma ampla gama de tecidos e órgãos. O SARS-CoV-2 ativado desencadeia inflamassomas de NLRP3, iniciando uma enxurrada de reações imunológicas que podem resultar em tempestades mortais de citocinas.
SDRA / ALI, tempestades de citocinas e inflamamassomas NLRP3 — a conexão de viroporina COVID-19
Os pacientes críticos com COVID-19 geralmente desenvolvem síndrome do desconforto respiratório agudo e lesão pulmonar aguda (SDRA / LPA). A inflamação progressiva descontrolada nos pulmões causa dano alveolar difuso agudo reconhecido como áreas com opacidades em vidro fosco e outras áreas com densidade aumentada, mas sem vasos reconhecíveis (consolidação) [30].
Quando a SDRA progride para a fase aguda, são observadas inundação alveolar (edema), inflamação intersticial e atelectasia de compressão, bem como aumento do tecido pulmonar e redução do volume de gás pulmonar [31,32, 41]. Os pacientes com COVID-19 que sofrem de SDRA / LPA frequentemente necessitam de intubação e ventilação mecânica invasiva para auxiliar na dificuldade respiratória, porque o aumento da insuficiência respiratória hipoxêmica resulta em dano alveolar difuso agudo [42, 7].
A síndrome do desconforto respiratório agudo e a lesão pulmonar aguda (SDRA / LPA) são frequentemente caracterizadas pelo acúmulo de neutrófilos nos pulmões e pelo aumento da produção de citocinas inflamatórias, quimiocinas, proteases e oxidantes. O início e o desenvolvimento de SDRA / LPA depende da ativação de inflamassomas.
Os inflamamassomas são parte integrante do nosso sistema imunológico inato. Os inflamamassomas detectam patógenos, padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs), bem como cristais biológicos, incluindo urato e colesterol. A ativação de inflamassomas libera citocinas pró-inflamatórias interleucina (IL) -1β e IL-18.
Recentemente, o inflamassoma NLRP3 foi identificado como chave para a indução de SDRA / LPA [33, 40]. A interleucina 1 beta (IL-1β) é uma citocina pró-inflamatória potente que está implicada na patogênese da síndrome do desconforto respiratório agudo, porque o início da hipoxemia (abaixo dos níveis normais de oxigênio no sangue) é induzido pela sinalização de IL-1β [38]. A produção de IL-1β é fortemente controlada e depende da ativação do inflamassoma NLRP3 [39].
Um estudo publicado em junho de 2019 demonstrou que a ativação em alto nível do inflamassoma NLRP3 é essencial para a indução e desenvolvimento de tempestades de citocinas e disfunções de múltiplos órgãos em um modelo de síndrome do choque tóxico estreptocócico [34]. Como os inflamassomas NLRP3 estão conectados ao coronavírus SARS-CoV-2?
Todos os vírus codificam proteínas que podem interferir no sistema imunológico inato. As interferências podem inibir ou melhorar as respostas imunes do hospedeiro. Alguns vírus perturbariam o sistema imunológico para promover evasão e patogenicidade, enquanto outros modulam fatores celulares que também perturbariam as respostas imunológicas [35, 36, 37].
Coronavírus como o SARS-CoV-2 usam viroporinas para estimular respostas imunes como parte de sua patogenicidade.
As viroporinas são proteínas do canal iônico codificadas por vírus. As viroporinas ORF3a e proteína E desempenham papéis críticos na replicação e patogênese do vírus. Um vírus sem proteínas E e ORF3a não seria viável. A replicação e virulência máximas do coronavírus SARS-CoV demonstraram ser o resultado direto das proteínas viroporina E e ORF3a [43]. Isso significa que a rapidez com que um vírus como o SARS-CoV se replica, a infecciosidade e os danos que ele pode causar depende totalmente da funcionalidade de suas viroporinas. Como funcionam as viroporinas?
Os cientistas sabem há alguns anos que a proteína do envelope da viroporina (E) é responsável pela virulência do SARS-CoV. Estudos têm sido capazes de associar as atividades do canal iônico da proteína E (SAR) na SARS-CoV a danos pulmonares aumentados, acúmulo de edema e morte. O edema é o principal determinante da SDRA que pode resultar em morte. Sempre que foram observadas atividades dos canais iônicos da proteína E, tanto o edema quanto a resposta pró-inflamatória mediada por IL-1β foram elevados. A exclusão da proteína E no SARS-CoV resultou em uma atividade significativamente reduzida de IL-1β nas vias aéreas pulmonares de modelos animais infectados sem condutividade de íons de proteína E [44].
As proteínas SARS-CoV viroporina E formam canais lipídicos nas membranas celulares que permitem a passagem de íons cálcio. Esses movimentos dos canais iônicos que envolvem cálcio são desencadeadores específicos da ativação dos inflamassomas NLRP3, resultando na superprodução de citocinas pró-inflamatórias da IL-1β. O transporte de cálcio através desses canais de íons da proteína E inicia a cascata da produção de citocinas que pode resultar em tempestades incontroláveis de citocinas e a SDRA / LPA na pneumonia intersticial bilateral.
Os distúrbios iônicos no nível celular são a razão pela qual os coronavírus como o SARS-CoV podem ter um impacto tão imenso em causar graves consequências imunopatológicas e na progressão da doença que ficam fora de controle em pacientes infectados [45].
Por que os coronavírus ativam inflamassomas para aumentar a produção de citocinas pró-inflamatórias como a IL-1β?
Citocinas — espadas de dois gumes perigosas exploradas por coronavírus
As citocinas pró-inflamatórias defendem as células hospedeiras dos patógenos invasores, mas também são capazes de causar inflamação patológica [46]. Durante infecções virais, a inflamação pode atuar em papéis antivirais e provirais dinamicamente opostos. As respostas inflamatórias podem inibir a replicação viral e diminuir a infecção, mas a inflamação também tem a capacidade de liberar um grande número de vírus, disseminando ainda mais a infecção viral em células como macrófagos, que espalham o vírus para vários outros tecidos e órgãos do hospedeiro [46].
Os coronavírus SARS-CoV codificam proteínas viroporinas para ativar inflamassomas, a fim de facilitar a disseminação viral. A recente descoberta da viroporina ORF3a aprofunda ainda mais o entendimento de por que o SARS-CoV pode causar tanto dano ao infectar hospedeiros.
Como as proteínas E, a ORF3a também ativa o inflamassoma NLRP3. É amplamente aceito que as proteínas E e ORF3a são necessárias para replicação e virulência viral [44, 45]. A falta dessas duas proteínas torna o vírus inviável. ORF3a é ALTAMENTE expresso em células infectadas. Essa viroporina também conduz íons cálcio ou sódio em membranas como a proteína E [59]. Os vírus deficientes em viroporina ORF3a permanecem viáveis, mas mostraram patogenicidade reduzida em modelos de roedores [60], mas a falta de viroporina E e 3a desabilitaria completamente o vírus da replicação [43].
O que distingue a viroporina ORF3a da proteína E é sua capacidade exclusiva de induzir a ativação de NF-κB, produção de quimiocinas, fragmentação de Golgi, estresse do retículo endoplasmático e acúmulo de vesículas intracelulares. Demonstrou-se claramente que a atividade do canal iônico ORF3a é responsável por iniciar a morte celular pró-apoptótica [61, 62, 63, 64].
A proteína viroporina E ativa os inflamassomas NLRP3 através de suas atividades no canal iônico. O que surpreendeu Siu et al. (Abril de 2019) foi que a capacidade do ORF3a de ativar os inflamassomas NLRP3 para induzir tempestades de citocinas que eventualmente resultam em graves danos pulmonares é INDEPENDENTE de suas atividades no canal iônico [65].
ORF3a pode induzir a transcrição do gene pro-IL-1β e secreção de proteína IL-1β, facilitando os processos de ubiquitinação que induzem a transcrição de genes que fornecem sinais necessários para a ativação dos inflamassomas de NLRP3 [66]. A ativação de inflamassomas NLRP3 em macrófagos de camundongos infectados com SARS-CoV também foi observada por Chen et al. (Janeiro de 2019) [67].
O SARS-CoV codifica a viroporina ORF3a e a proteína E. Essa é a razão de sua alta virulência e patogenicidade. O SARS-CoV-2 também codifica essas duas viroporinas?
Os modelos de estrutura mais atuais de todos os peptídeos maduros de SARS-CoV-2 gerados pelo pipeline CI-TASSER [68] mostram claramente que o SARS-CoV-2, responsável pela doença de COVID-19 codifica AMBAS as viroporinas das proteínas ORF3a E [69] !
ORF3a Viroporina de SARS-CoV-2
Viroporina Proteína E do SARS-CoV-2
Uma pergunta que não foi realmente respondida é por que bebês e crianças com menos de nove anos não parecem sofrer nenhum sintoma grave com a infecção por COVID-19. É compreensível por que os pacientes mais velhos podem ser mais suscetíveis a riscos mais altos, mas o que poupa as crianças pequenas? Por que os jovens adultos sem comorbidades também sofrem de pneumonia como resultado de infecções por COVID-19? Veja o gráfico a seguir, mostrando a taxa de mortalidade de acordo com as faixas etárias:
Taxa de mortalidade COVID-19 por idade
Não há mortes registradas para pacientes infectados com COVID-19 com menos de nove anos. A taxa de fatalidade aumenta linearmente com a idade. A maior taxa de fatalidade é observada em pacientes com 80 anos ou mais [71]. Os especialistas ainda não responderam à pergunta sobre por que a COVID-19 está poupando crianças pequenas [72].
Enquanto você pensa sobre esse quebra-cabeça, dê uma olhada neste gráfico, que reflete a tabela acima, mas ao contrário:
[Fonte: Grivas TB, Savvidou OD. Melatonina, a "luz da noite" na biologia humana e na escoliose idiopática do adolescente. Escoliose. 2007; 2: 6. Publicado em 4 de abril de 2007 doi: 10.1186 / 1748-7161-2-6]
A melatonina inibe os inflamassomas de NLRP3
A melatonina é conhecida por seus efeitos cronobióticos, regulando as funções biológicas ligadas aos ritmos circadianos. Numerosos estudos revelaram que a melatonina exerce efeitos além do controle dos osciladores circadianos. O inflamassoma NLRP3 é agora reconhecido como alvo da melatonina!
O fato de que os efeitos pró-inflamatórios da tempestade de citocinas são induzidos pela ativação dos inflamassomas NLRP3, a capacidade da melatonina de INIBIR o inflamassoma NLRP3 eleva essa molécula poderosa a uma posição verdadeiramente única na luta contra a COVID-19. Isso também significa que, se um paciente, independentemente da idade, tiver melatonina adequada, a infecciosidade da COVID-19 será bastante reduzida e as chances de desenvolver SDRA / LPA diminuirão significativamente.
A melatonina é a razão pela qual crianças com menos de 9 anos raramente apresentam sintomas graves. De fato, as crianças podem exibir sintomas leves ou até mesmo inexistentes, mesmo que tenham sido infectadas pelo SARS-CoV-2 [73]. Quão significativa é a diferença na produção de melatonina entre crianças, adultos e idosos?
Para a maioria das pessoas, o pico de produção de melatonina ocorre entre as 2 e as 3 da manhã. Os níveis máximos de melatonina medidos em adultos saudáveis entre as idades de 65 a 70 anos pareciam estar em torno de 49,3 picogramas / ml (pg / ml). Adultos com mais de 75 anos de idade têm apenas níveis máximos de produção de 27,8 pg / ml [74].
As crianças pequenas, por outro lado, têm níveis extremamente altos de melatonina, em comparação com os adultos. Os níveis máximos registrados para crianças mostraram um declínio à medida que a idade aumentou. Crianças entre 1 e 5 anos tiveram pico de melatonina em 325 pg / ml, enquanto aquelas entre 5 e 11 anos já diminuíram para 133 pg / ml [76].
Comparado a idosos adultos saudáveis, uma criança pequena pode facilmente ter DEZ VEZES a quantidade de níveis máximos de melatonina. Mas, mesmo assim, a concentração fisiológica real é extremamente baixa. Quanto é um picograma, exatamente?
Para lhe dar uma perspectiva, a maioria dos suplementos de melatonina é de cerca de 3 a 5 mg por cápsula ou comprimido. Um miligrama é igual a 1.000.000.000 de picogramas. É por isso que a dosagem fisiológica geralmente recomendada para a suplementação de melatonina é de cerca de 0,3 miligrama [75].
O fato de as crianças pequenas terem níveis tão altos de melatonina explica por que apresentam sintomas muito leves após infecções por COVID-19.
A melatonina é um potente inibidor dos inflamassomas NLRP3.
Geralmente chamado de "hormônio da escuridão", a capacidade da melatonina de regular citocinas pró e anti-inflamatórias em diferentes condições fisiopatológicas só foi extensivamente estudada nos últimos anos.
O controle das tempestades de citocinas é um dos maiores desafios no tratamento da sepse [82]. O inflamassoma NLRP3 tem um apelido interessante de "Caixa de Pandora para sepse" [83]. No entanto, a natureza fornece todas as soluções para os difíceis desafios da saúde.
O inflamassoma NLRP3 é um alvo direto da melatonina. Modelos animais de sepse mostraram a capacidade da melatonina de manter a homeostase mitocondrial, reduzir as espécies reativas de oxigênio e diminuir a produção de citocinas pró-inflamatórias. Foi demonstrado que a melatonina inibe os inflamassomas de NLRP3 em camundongos com condições sépticas do miocárdio, transformando a inflamação miocárdica grave em sintomas mais leves, prevenindo insuficiência cardíaca e aumentando significativamente as taxas de sobrevivência de camundongos sépticos [77, 78].
Um excelente estudo de Volt et al (2016) mostrou que baixas doses crônicas de melatonina em camundongos idosos podem prevenir aumento da inflamação, ROS (espécies reativas de oxigênio) e comprometimento das mitocôndrias, reflexo da inflamação [79, 80]. Volt et al. também mostrou que a administração aguda de melatonina poderia neutralizar respostas inflamatórias graves [81].
Portanto, não é surpreendente descobrir que a melatonina é capaz de prevenir a SDRA / LPA através da supressão dos inflamassomas de NLRP3.
Nos modelos de lesão pulmonar aguda (LPA) em roedores, verificou-se que a melatonina reduz acentuadamente a lesão pulmonar, menor infiltração de macrófagos e neutrófilos nos pulmões. A melatonina protegeu camundongos de lesões pulmonares agudas, inibindo a ativação de inflamassomas NLRP3 através da supressão da liberação extracelular de histonas e bloqueando a ativação do inflamassoma induzido por histona NLRP3 [84].
Nos modelos de roedores da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), o tratamento combinado de melatonina e mitocôndrias atenuou significativamente a progressão da SDRA [85].
Melatonina protege lesões pulmonares de intervenções de ventilação mecânica
Os pacientes COVID-19 com SDRA / LPA frequentemente necessitam de intubação com ventilação mecânica. Embora a intervenção possa ajudar os pacientes, em muitos casos, os pacientes desenvolvem lesão pulmonar induzida por ventilador como resultado da ventilação mecânica [86]. Em particular, altas pressões de ventilação e altos volumes correntes necessários para manter a oxigenação adequada e a eliminação de CO2 podem causar danos nos pulmões e prejudicar as trocas gasosas.
Um estudo divulgado em 6 de março de 2020 por Geng-Chin Wu et al. demonstrou que, aumentando a melatonina com o uso de um agonista do receptor de melatonina, os efeitos prejudiciais da lesão pulmonar induzida por ventilador podem ser evitados em modelos de roedores [87].
O potencial terapêutico completo da melatonina em sua capacidade de modular o sistema imunológico, especialmente a função crítica de suprimir as tempestades de citocinas para prevenir a progressão da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e a insuficiência respiratória em pacientes infectados, foi claramente demonstrado em um estudo de Huan] g et al. (2019). Huang et al. roedores infectados com o vírus influenza A H1N1 altamente letal e infeccioso. O cotratamento desses roedores infectados com melatonina e um medicamento antiviral aumentou significativamente suas taxas de sobrevivência em comparação com camundongos tratados apenas com antivirais isolados [88]!
Não é de admirar que nenhuma das gestantes infectadas pela COVID-19 internadas no Hospital Zhongnan da Universidade de Wuhan, Wuhan, China, tenha desenvolvido pneumonia grave ou tenha morrido; nem seus bebês foram infectados pela COVID-19 [89]. Por quê?
A secreção de melatonina no terceiro trimestre da gravidez é mais do que duplicada em comparação com o primeiro trimestre.
[Fonte: Voiculescu SE, Zygouropoulos N, CD de Zahiu, Zagrean AM. Papel da melatonina no desenvolvimento fetal de embriões. J Med Life. 2014; 7 (4): 488–492.]
No entanto, se você notou no gráfico anterior que mostra os níveis de melatonina durante várias idades, notará que bebês com menos de três meses têm muito pouco melatonina [76]. No entanto, estudos da China mostraram que crianças menores de um ano infectadas com a COVID-19 não apresentaram sintomas graves [90]. Por quê?
Óxido nítrico e ácido ascórbico inibe inflamassomas de NLRP3
O óxido nítrico produzido nas passagens nasais é possivelmente parte do sistema de defesa contra infecções bacterianas e virais [91]. Verificou-se que os recém-nascidos têm um nível extremamente alto de óxido nítrico em seus seios paranasais pouco desenvolvidos. Os níveis de óxido nítrico nas passagens nasais dos bebês coincidiram com os encontrados nos adultos [92].
Nos modelos de sepse de roedores, o óxido nítrico demonstrou inibir a ativação do NLRP3 [93]. O ácido ascórbico, além de apoiar a produção de óxido nítrico [97], pode atuar em vários níveis, reduzindo o estresse oxidativo, regulando a sinalização de hipóxia, o potencial da membrana mitocondrial, a expressão da furina e a modulação das defesas imunológicas para impedir a progressão das tempestades de citocinas [ 94, 95, 96].
O ácido ascórbico pode inibir de forma dependente da dose os inflamamassomas NLRP3 in vitro e in vivo, diminuindo a secreção de IL-1β, sem induzir efeitos citotóxicos nem morte celular [98].
Assim, o uso combinado de melatonina e ácido ascórbico pode se mostrar mais eficaz no tratamento de pacientes com COVID-19, especialmente aqueles com comorbidades cardiovasculares e hipertensas.
Inibidores da ECA e COVID-19 — A conexão com doença cardiovascular (DCV), hipertensão e diabetes
Os complexos multiproteínas inflamassomas formados em macrófagos agravam a inflamação sistêmica pulmonar. Foi demonstrado recentemente que a melatonina reduz a secreção de IL-1β e atenua os distúrbios vasculares associados ao inflamassoma, melhorando o vazamento endotelial e suprimindo os inflamassomas de NLRP3 [99]. Pacientes com doenças cardiovasculares subjacentes podem se beneficiar muito com o uso de melatonina no tratamento da COVID-19.
O selênio é um forte limpador de radicais livres. Acredita-se que o selênio seja eficaz contra vírus como Ebola, HIV e vírus influenza A [47, 48]. No entanto, o selênio também pode ser um inibidor eficaz da enzima conversora de angiotensina (ECA) [49, 102]. Pacientes que sofrem de doenças cardiovasculares, hipertensão e diabetes são frequentemente prescritos medicamentos que inibem a ECA ou bloqueiam o receptor da angiotensina II tipo I (BRA). Ambos os tipos de drogas aumentam a expressão da ECA2 [51].
Portanto, o uso de selênio durante infecções por COVID-19 pode ser problemático. Inibidores da ECA realmente aumentam a expressão da ECA2, e o SARS-CoV-2 infecta as células hospedeiras através da ligação com os receptores da ECA2 [50]. Os receptores ACE2 são encontrados nas células epiteliais do pulmão, intestinos, rins e vasos sanguíneos. Assim, o uso de inibidores da ECA através de medicamentos ou suplementos corre o risco de elevar a infecção por COVID-19 e desenvolver complicações graves ou mesmo fatais da doença [51].
Efeitos a longo prazo das infecções por COVID-19 — a conexão ACE2
É verdade que a maioria das pessoas se recupera de infecções por COVID-19. No entanto, como o SARS-CoV-2 se liga ao ACE2, precisamos descobrir se há efeitos a longo prazo da COVID-19. A maneira pela qual o SARS-CoV-2 infecta as células hospedeiras pela ligação aos receptores ACE2 torna esse coronavírus especialmente perigoso para pacientes com doenças cardiovasculares subjacentes, aumentando o risco de morte [52]. Não é razoável supor que possa haver danos substanciais ao sistema cardiovascular a longo prazo como resultado de infecções por COVID-19.
A partir de relatórios da Comissão Nacional de Saúde da China (NHC), alguns pacientes foram ao médico inicialmente devido a sintomas cardiovasculares, como palpitações cardíacas e aperto no peito, em vez de dificuldade respiratória, febre e tosse. Esses pacientes foram posteriormente diagnosticados com COVID-19. Os dados do NIH também mostraram que 11,8% dos pacientes que morreram de COVID-19 SEM DCV subjacente apresentaram DANOS CARDÍACOS SUBSTANCIAIS, com parada cardíaca durante a hospitalização [53].
A ligação do SARS-CoV-2 ao ACE2 expõe os pacientes com DCV a maior risco de pneumonia e maior gravidade dos sintomas. Relatórios mostraram que na China, entre os pacientes com COVID-19 com sintomas graves, 58% apresentavam hipertensão, 25% apresentavam doença cardíaca e 44% apresentavam arritmia [55]. Dados de mortalidade divulgados pelo NHC da China mostraram que 35% dos pacientes que morreram de infecção por SARS-CoV-2 tinham histórico de hipertensão, enquanto 17% tinham histórico de doença cardíaca coronária [56].
Os inflamassomas do NLRP3 também são uma das principais razões pelas quais a COVID-19 causa complicações cardiovasculares. O aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias interleucina-1β e interleucina-18 a partir da ativação de inflamassomas pode induzir uma cascata de transdução de sinal de fortes respostas imunes que acelera a progressão da doença na DCV. Os inflamassomas estão agora definitivamente associados à progressão da aterosclerose, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca [70].
Ainda mais perturbador é uma pesquisa de acompanhamento de 12 anos de 25 pacientes que se recuperaram da infecção por SARS-CoV em 2003 [54].
68% tinham hiperlipidemia, 44% tinham anormalidades no sistema cardiovascular e 60% tinham distúrbios no metabolismo da glicose.
Comparado a indivíduos sem histórico de infecção por SARS, os pacientes que se recuperaram do SARS-CoV exibiram desregulação significativa no metabolismo lipídico [54].
Agora está claro como cristal por que autoridades e especialistas médicos, cientistas de todo o mundo estão profundamente preocupados com a disseminação da COVID-19. O SARS-CoV-2 é um coronavírus que usa os mesmos mecanismos mortais que o SARS-CoV para ativar os inflamassomas NLRP3 para iniciar tempestades de citocinas que podem resultar em síndrome do desconforto respiratório agudo fatal e lesão pulmonar aguda (ARDS / ALI).
O SARS-CoV-2 também pode ser 1.000 vezes mais infeccioso e virulento que o SAR-CoV devido ao local de clivagem da furina [57], que basicamente permite que esse coronavírus seja ativado em qualquer lugar nos tecidos e órgãos do hospedeiro. A ativação do SARS-CoV-2 permite que ele se ligue efetivamente à ACE2, causando mais danos e destruição no sistema cardiovascular vital e outras vias críticas que envolvem a enzima de conversão da angiotensina 2.
Um aspecto importante que não foi elucidado é a importância do ACE2 na progressão da SDRA. A melatonina, o óxido nítrico e o ácido ascórbico (vitamina C) estão inextricavelmente interligados e profundamente envolvidos com a ECA2. A melatonina, o óxido nítrico e o ácido ascórbico podem reduzir a virulência do COVID-19 inibindo os inflamassomas de NLRP3 para interromper a perpetuação de tempestades de citocinas. Seus papéis críticos em reações bioquímicas e vias biológicas que envolvem a ACE2 devem ser totalmente explorados como parte de nossa luta contra o COVID-19.
A jornada à frente para todos em todos os cantos do mundo será um desafio. Durante esse período de escuridão, devemos manter a fé absoluta de que a natureza protegeu nossos ancestrais por milhões de anos, mesmo sob condições de extinção. A natureza NÃO nos falhará com a COVID-19, desde que continuemos fiéis às suas intenções. Bênçãos para todos.
Fonte: https://bit.ly/2JbhsyB
Referências
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