COVID-19, hidroxicloroquina e a morte da medicina baseada em evidências
Em uma crise, precisamos abandonar os princípios que avançaram a ciência médica tão profundamente nas últimas décadas?
Por F. Perry Wilson,
O coronavírus nos levou a reavaliar muitas coisas. Hoje, estou fazendo consultas renais no meu consultório, e só vendo pacientes fisicamente se for absolutamente necessário — algo impensável há apenas algumas semanas. Também está nos levando a reavaliar o que queremos dizer com "medicina baseada em evidências". Nos dias que antecederam a pandemia, muitos de nós tínhamos a mentalidade de "tentativa aleatória ou falha", muitas vezes descartando bons estudos observacionais sem uma revisão rigorosa e também adotando estudos suspeitos apenas por terem sido randomizados.
Mas com o coronavírus, não temos o luxo de esperar por esses grandes ensaios definitivos e randomizados. Precisamos agir com base nos dados que temos. Precisamos lembrar o que é realmente a medicina baseada em evidências. Não são apenas ensaios randomizados. É integrar cada estudo ao corpo de dados existentes, combinando a melhor ciência disponível para alcançar conclusões defensáveis.
Gosto de ler um novo estudo no contexto do que chamo de probabilidade de sucesso antes do experimento. Em outras palavras, qual a probabilidade desse medicamento funcionar antes de obtermos os dados do estudo. Deixe-me mostrar como isso funciona com dois exemplos recentes.
Vou começar com o maior.
Parece que todo mundo está falando sobre a hidroxicloroquina graças a, um pequeno estudo publicado no International Journal of Antimicrobial Agents, que está gerando MUITA imprensa, graças a um grito de Donald Trump.
Qual é a nossa probabilidade pré-estudo de que a hidroxicloroquina seria eficaz para a COVID-19?
Há muita literatura aqui. A hidroxicloroquina tem uma longa história como antibiótico e antiviral e parece encorajar inibir a replicação de coronavírus in vitro. Também altera a estrutura do receptor do coronavírus.
Eu colocaria a probabilidade de pré-estudo aqui em torno de 50/50, mas fique à vontade para discordar.
Agora vamos ver o estudo. 36 pacientes na França com COVID-19 foram examinados. 20 deles receberam hidroxicloroquina e 16 eram controles — mas isso não foi randomizado — os pacientes tratados eram diferentes daqueles que não receberam tratamento. Os pesquisadores analisaram o transporte viral ao longo do tempo nos dois grupos e descobriram o que você vê aqui:
Isso parece ser uma redução drástica no transporte de coronavírus naqueles tratados com hidroxicloroquina. Impressionante, certo? Claro, não foi aleatoriamente, mas quando precisamos tomar decisões rapidamente, o perfeito pode ser o inimigo do bom. Este estudo aumenta minha previsão de 50/50 de que a hidroxicloroquina poderia ajudar?
Bem, com os dados chegando tão rapidamente, precisamos ter cuidado. Há uma mosca enorme na sopa neste estudo que parece ter sido amplamente ignorada ou pelo menos subestimada. Houve perda diferencial no acompanhamento nos dois ramos do estudo — a positividade viral não estava disponível para 6 pacientes no grupo de tratamento, nenhum no grupo de controle. Por que indisponível? Fiz esta tabela para mostrar a você:
Três foram transferidos para a UTI, um morreu e os outros dois interromperam o tratamento. Aliás, nenhum dos pacientes do grupo controle morreu ou foi à UTI. Se esses seis pacientes não tivessem sido descartados, a história que poderíamos ter é que, a hidroxicloroquina aumenta a taxa de morte e a transferência de UTI no COVID-19.
Antes de ler este estudo, eu estava apostando em uma probabilidade de 50/50, e depois?
Sim, estou exatamente onde comecei. Devido aos problemas com o desenho do estudo, não apenas sua natureza observacional, mas também a perda diferencial no acompanhamento, os dados do estudo francês não me dizem muita coisa.
Isso não significa que a hidroxicloroquina falhou.
O que temos que decidir agora é se 50/50 é bom o suficiente para tentar. Dado o perfil de segurança relativamente bom da hidroxicloroquina e a terrível situação em que nos encontramos, pode ser muito razoável usar esse medicamento, mesmo apesar desse estudo.
Tweets como este, no entanto, não são úteis:
Eles deturpam os dados, o que é equívoco na melhor das hipóteses. Além disso, eles podem incentivar as pessoas a pensarem "resolvemos isso" e impedir o distanciamento social. Já existem relatos de que esses medicamentos estão sendo armazenados. A chave para a medicina baseada em evidências durante esta epidemia é ser transparente sobre o que sabemos e o que não sabemos. Se queremos usar a hidroxicloroquina, essa é uma escolha razoável, mas precisamos dizer a verdade ao público — não temos muita certeza de que funcionará e pode até ser prejudicial.
O segundo exemplo que eu queria compartilhar é este estudo randomizado avaliando lopinavir / ritonavir em adultos com COVID-19 grave.
Antes de ler este estudo — eu acho que o Lopinavir funcionaria para a COVID-19? Para um nefrologista como eu, isso requer um pouco de leitura — mas houve alguns estudos mostrando que a droga inibiu a replicação viral in vitro, e alguns dados sugerindo que ela pode ter tido algum efeito no tratamento da SARS durante a epidemia.
Mas, no geral, identifiquei que a probabilidade de sucesso pré-estudo era bastante baixa — vamos dizer 10%. Especialistas podem diferir de mim — não vou me ofender.
Dito isto, este foi um bom estudo randomizado em 199 pessoas com infecção confirmada por SARS-COV-2. A mortalidade em 28 dias foi de 19,2% no grupo de tratamento, 25,0% no grupo de placebo. Parece bom, mas não foi estatisticamente significativo — o valor de p foi de 0,32.
Em dias comuns, chamaríamos isso de não significativo e seguiríamos em frente. De fato, os autores do manuscrito escrevem:
Mas estes não são dias comuns.
O #MedTwitter foi rápido em notar que o efeito medido, uma redução de 5,8% na mortalidade em 28 dias, parece muito bom no momento.
Devemos ser servilmente escravos da significância estatística, mesmo neste período de crise? A verdade é que não precisamos comprometer nossos princípios aqui. Uma característica interessante de um estudo randomizado é que podemos usar o valor p observado, com alguns pequenos disparos matemáticos, como uma medida da força da evidência de que o lopinavir é eficaz.
Isso é bayesianismo, e pode ser exatamente o que precisamos agora.
Em vez de procurarmos dogmaticamente um valor p abaixo de algum limite, usamos as evidências em um determinado estudo para dar suporte a uma hipótese que depende de nossa probabilidade pré-experimento de que o medicamento sendo testado fosse eficaz.
Aqui está um gráfico que mostra a probabilidade de que um medicamento seja eficaz, APÓS um estudo relatar um valor de p de 0,05, em função da probabilidade de que ele fosse eficaz antes do julgamento.
Mas com o coronavírus, não temos o luxo de esperar por esses grandes ensaios definitivos e randomizados. Precisamos agir com base nos dados que temos. Precisamos lembrar o que é realmente a medicina baseada em evidências. Não são apenas ensaios randomizados. É integrar cada estudo ao corpo de dados existentes, combinando a melhor ciência disponível para alcançar conclusões defensáveis.
Gosto de ler um novo estudo no contexto do que chamo de probabilidade de sucesso antes do experimento. Em outras palavras, qual a probabilidade desse medicamento funcionar antes de obtermos os dados do estudo. Deixe-me mostrar como isso funciona com dois exemplos recentes.
Vou começar com o maior.
Parece que todo mundo está falando sobre a hidroxicloroquina graças a, um pequeno estudo publicado no International Journal of Antimicrobial Agents, que está gerando MUITA imprensa, graças a um grito de Donald Trump.
Qual é a nossa probabilidade pré-estudo de que a hidroxicloroquina seria eficaz para a COVID-19?
Há muita literatura aqui. A hidroxicloroquina tem uma longa história como antibiótico e antiviral e parece encorajar inibir a replicação de coronavírus in vitro. Também altera a estrutura do receptor do coronavírus.
Eu colocaria a probabilidade de pré-estudo aqui em torno de 50/50, mas fique à vontade para discordar.
Agora vamos ver o estudo. 36 pacientes na França com COVID-19 foram examinados. 20 deles receberam hidroxicloroquina e 16 eram controles — mas isso não foi randomizado — os pacientes tratados eram diferentes daqueles que não receberam tratamento. Os pesquisadores analisaram o transporte viral ao longo do tempo nos dois grupos e descobriram o que você vê aqui:
Transporte viral em pacientes tratados com hidroxicloroquina versus controles.
Bem, com os dados chegando tão rapidamente, precisamos ter cuidado. Há uma mosca enorme na sopa neste estudo que parece ter sido amplamente ignorada ou pelo menos subestimada. Houve perda diferencial no acompanhamento nos dois ramos do estudo — a positividade viral não estava disponível para 6 pacientes no grupo de tratamento, nenhum no grupo de controle. Por que indisponível? Fiz esta tabela para mostrar a você:
Três foram transferidos para a UTI, um morreu e os outros dois interromperam o tratamento. Aliás, nenhum dos pacientes do grupo controle morreu ou foi à UTI. Se esses seis pacientes não tivessem sido descartados, a história que poderíamos ter é que, a hidroxicloroquina aumenta a taxa de morte e a transferência de UTI no COVID-19.
Antes de ler este estudo, eu estava apostando em uma probabilidade de 50/50, e depois?
Sim, estou exatamente onde comecei. Devido aos problemas com o desenho do estudo, não apenas sua natureza observacional, mas também a perda diferencial no acompanhamento, os dados do estudo francês não me dizem muita coisa.
Isso não significa que a hidroxicloroquina falhou.
O que temos que decidir agora é se 50/50 é bom o suficiente para tentar. Dado o perfil de segurança relativamente bom da hidroxicloroquina e a terrível situação em que nos encontramos, pode ser muito razoável usar esse medicamento, mesmo apesar desse estudo.
Tweets como este, no entanto, não são úteis:
Eles deturpam os dados, o que é equívoco na melhor das hipóteses. Além disso, eles podem incentivar as pessoas a pensarem "resolvemos isso" e impedir o distanciamento social. Já existem relatos de que esses medicamentos estão sendo armazenados. A chave para a medicina baseada em evidências durante esta epidemia é ser transparente sobre o que sabemos e o que não sabemos. Se queremos usar a hidroxicloroquina, essa é uma escolha razoável, mas precisamos dizer a verdade ao público — não temos muita certeza de que funcionará e pode até ser prejudicial.
O segundo exemplo que eu queria compartilhar é este estudo randomizado avaliando lopinavir / ritonavir em adultos com COVID-19 grave.
Antes de ler este estudo — eu acho que o Lopinavir funcionaria para a COVID-19? Para um nefrologista como eu, isso requer um pouco de leitura — mas houve alguns estudos mostrando que a droga inibiu a replicação viral in vitro, e alguns dados sugerindo que ela pode ter tido algum efeito no tratamento da SARS durante a epidemia.
Mas, no geral, identifiquei que a probabilidade de sucesso pré-estudo era bastante baixa — vamos dizer 10%. Especialistas podem diferir de mim — não vou me ofender.
Dito isto, este foi um bom estudo randomizado em 199 pessoas com infecção confirmada por SARS-COV-2. A mortalidade em 28 dias foi de 19,2% no grupo de tratamento, 25,0% no grupo de placebo. Parece bom, mas não foi estatisticamente significativo — o valor de p foi de 0,32.
Em dias comuns, chamaríamos isso de não significativo e seguiríamos em frente. De fato, os autores do manuscrito escrevem:
Mas estes não são dias comuns.
O #MedTwitter foi rápido em notar que o efeito medido, uma redução de 5,8% na mortalidade em 28 dias, parece muito bom no momento.
Devemos ser servilmente escravos da significância estatística, mesmo neste período de crise? A verdade é que não precisamos comprometer nossos princípios aqui. Uma característica interessante de um estudo randomizado é que podemos usar o valor p observado, com alguns pequenos disparos matemáticos, como uma medida da força da evidência de que o lopinavir é eficaz.
Isso é bayesianismo, e pode ser exatamente o que precisamos agora.
Em vez de procurarmos dogmaticamente um valor p abaixo de algum limite, usamos as evidências em um determinado estudo para dar suporte a uma hipótese que depende de nossa probabilidade pré-experimento de que o medicamento sendo testado fosse eficaz.
Aqui está um gráfico que mostra a probabilidade de que um medicamento seja eficaz, APÓS um estudo relatar um valor de p de 0,05, em função da probabilidade de que ele fosse eficaz antes do julgamento.
Mudança da probabilidade pré-estudo para pós-estudo em p = 0,05
Se você tivesse 50/50 de que a droga funcionaria antes do experimento, depois disso p = 0,05, você teria cerca de 75% de certeza de que a droga funciona. Talvez seja o suficiente para começar a tratar.
Se o estudo tiver um valor p REALMENTE significativo de 0,001, a curva será assim:
Mudança da probabilidade pré-estudo para pós-estudo em p = 0,001
Se você tivesse 50/50 antes do experimento, depois você teria quase certeza de que a droga funciona.
E o estudo Lopinavir-Ritonavir, com um valor-p de cerca de 0,32?
E o estudo Lopinavir-Ritonavir, com um valor-p de cerca de 0,32?
Mudança da probabilidade pré-estudo para pós-estudo em p = 0,32
Mal move a agulha. Se você tinha 90% de certeza de que a combinação de medicamentos funcionaria antes de ler o artigo da NEJM, esses dados são totalmente consistentes com isso. Se você tinha 10% de certeza como eu, esses dados também são compatíveis. Em outras palavras, este teste NÃO deve afetar nosso entusiasmo por este medicamento — ele realmente não deve mudar muita coisa.
Podemos usar essas técnicas para nos ajudar a entender o ritmo acelerado da pesquisa médica que nos chega. Além disso, podemos usar a probabilidade pós-teste de um medicamento como a probabilidade pré-teste para o próximo estudo, permitindo-nos aumentar a curva de probabilidade com ensaios sucessivos mostrando sinais semelhantes, mesmo que NENHUM deles seja classicamente estatisticamente significativo.
À medida que mais dados chegam, podemos revisar essas estimativas de eficácia — de forma iterativa e transparente.
O ponto principal é que não precisamos abandonar a medicina baseada em evidências diante da pandemia. Precisamos abraçá-la mais do que nunca. Mas nesse abraço, precisamos entender o que sabemos o tempo todo — EBM não se trata apenas de estudos randomizados — é apreciar os pontos fortes e fracos de todos os dados e permitir que eles nos aproximem cada vez mais da verdade.
Fonte: https://bit.ly/3bz6AH7
Postagens
Nenhum comentário: