Um caso contra uricase: um exame crítico de hipóteses
O ácido úrico é um ácido fraco normalmente presente no sangue, geralmente visto como um resíduo metabólico, mas com propriedades antioxidantes potentes (Ames et al. 1981). Os seres humanos, juntamente com outros macacos, desenvolveram uma série de mutações que impedem a atividade da uricase, uma enzima que decompõe o ácido úrico sérico na maioria dos outros mamíferos (Kratzer et al. 2014). Além disso, temos outras mutações aumentando a retenção renal de ácido úrico (Tan et al. 2016). Como resultado, os macacos, especialmente os humanos, têm níveis mais altos de ácido úrico do que outros mamíferos. Existem muitas hipóteses sobre a vantagem seletiva dessas mutações, incluindo benefícios para o cérebro. No entanto, níveis mais altos de ácido úrico nos tornam mais suscetíveis à síndrome metabólica induzida pela frutose, comum no ambiente alimentar moderno, que por sua vez pode fazer com que os níveis de ácido úrico subam patologicamente (Johnson et al. 2009). Isso está associado a déficits cognitivos e psiquiátricos (Verhaaren et al. 2013, Dos Santos Oliveira et al 2019). Alguns pesquisadores forneceram evidências de que o próprio ácido úrico alto induz a síndrome metabólica, enquanto outras evidências parecem contradizer isso. Apresento aqui uma visão geral das evidências a favor e contra a hipótese de que o alto nível de ácido úrico está causalmente implicado na síndrome metabólica e sua relevância para a saúde do cérebro.
Várias mutações que reduzem a produção de uricase culminaram em uma "pseudogenização", ou perda funcional completa, do gene da uricase em primatas no início do mioceno (Kratzer et al. 2014). O padrão de ocorrência das mutações mostra uma redundância que sugere fortemente uma vantagem seletiva ao aumento dos níveis de ácido úrico. Isso também é suportado por mutações paralelas que aumentam a reabsorção de ácido úrico nos rins (Tan et al. 2016). Várias hipóteses foram apresentadas sobre o que pode ter sido essa vantagem, incluindo potenciais benefícios da antioxidação na longevidade (Proctor 1970, Ames et al. 1981), melhor desempenho intelectual e neuroproteção (revisado por De Giorgi 2015) e manutenção da pressão arterial sob condições de baixo sal (Watanabe et al. 2002). Para uma revisão dessas hipóteses e suas críticas, consulte Tovchiga e Shtrygol (2014).
Uma nova explicação foi oferecida recentemente por Johnson et al. (2010). Eles enquadram a perda de uricase como o gene "econômico" ausente (pseudo) da Hipótese Genética Thrifty de Neel (Neel 1962). A hipótese do gene Thrifty argumenta que a epidemia moderna de diabetes pode ser explicada por uma propensão genética prevalente a engordar, presumida como uma vantagem de sobrevivência em épocas em que a fome era comum, mas que leva à obesidade e a doenças crônicas associadas, quando essa fome não ocorre regularmente.
Muitas críticas foram feitas contra a hipótese, mais abundantemente por Speakman (por exemplo, 2006, 2008, 2013). As críticas incluem: perguntas sobre se existia pressão suficiente da fome em momentos apropriados; falta de explicação sobre como um gene tão vantajoso conseguiu penetrar apenas parte da população; falta de evidência de uma vantagem reprodutiva da gordura durante a fome (que tende a afetar desproporcionalmente crianças e idosos, e leva a mortes por doenças e não por fome); observações de que o crescimento populacional segue a fome e não favorece sobreviventes mais gordos; e falta de evidência de gordura em populações que experimentam longos períodos livres de fome nos recentes registros históricos. Além disso, apesar da extensa pesquisa, nenhum candidato a gene foi encontrado.
Ao propor que o pseudogene da uricase é o gene econômico ausente e ao fazer algumas alterações, Johnson et al. resolveu alguns desses problemas. Uma característica crítica dessa nova hipótese envolve o papel da frutose. Em certos contextos, a frutose pode aumentar significativamente o ácido úrico sérico (Le et al. 2012). Esse efeito é suficientemente robusto para que Kedar e Simkin argumentem que "a nova epidemia de gota é provavelmente secundária em parte significativa ao aumento no consumo de frutose" (2012). Ao mesmo tempo, a frutose parece ter propriedades únicas de engorda. Como Johnson e Andrews descrevem (2010), podem induzir obesidade, fígado gorduroso e hipertrigliceridemia, independentemente da ingestão de energia, e podem interferir na sinalização de saciedade. Além disso, eles se baseiam em evidências de Lanaspa et al. (2012) mostrando que o próprio ácido úrico pode ser o culpado causal do efeito de engorda da frutose, por seu efeito sobre o destino do AMP (adenosina monofosfato).
O AMP vem do ATP, trifosfato de adenosina, nossa "moeda" de energia celular, quando suas outras duas ligações de fosfato são quebradas para liberar energia. Neste ponto, o AMP pode ser usado para regenerar o ATP da oxidação da gordura, através da via AMP quinase (AMPK), ou pode ser ainda mais decomposto pela AMP desaminase (AMPD), que eventualmente resulta na formação de ácido úrico e na gordura. armazenamento. No modelo de Lanaspa et al. (2012), o consumo de frutose inicia um ciclo de avanço de engorda que se reforça através da formação de ácido úrico, que mostra que regula positivamente a AMPD e inibe a AMPK.
Ao se concentrarem na frutose, eles substituem o papel teórico problemático da fome por essa adaptação por períodos de frutose baixa a nenhuma, uma circunstância ambiental mais plausível, dado que a disponibilidade de frutas durante o ano todo em muitas partes do mundo é recente. Ao se concentrarem na falta de uricase — que é uma mutação em toda a espécie, não apenas em um polimorfismo —, eles explicam as diferenças na prevalência da obesidade por diferenças alimentares, não por herança. Em outras palavras, seu pseudogene econômico é onipresente nos seres humanos e apenas ativado diferencialmente. No entanto, algumas das outras críticas permanecem sem solução. Além disso, há um aparente paradoxo na alegação de que a própria hiperuricemia causa obesidade.
As evidências experimentais de Lanaspa et al. (2012) mostram que a adição de ácido úrico abole os efeitos metabólicos da fome nas células in vitro, a saber, a queda na síntese de triglicerídeos e o aumento na AMPK e no beta-hidroxibutirato. Isso parece implicar que mesmo a mudança induzida pela AMPK da síntese de gordura para a oxidação e cetose de ácidos graxos no contexto do jejum seria evitada na presença de hiperuricemia. Mas esse não é o caso. De fato, está bem estabelecido que o jejum e a restrição de carboidratos são rotineiramente acompanhados por um grande aumento no ácido úrico sérico que pode levar semanas para diminuir (ver, por exemplo, Lecocq e McPhaul 1965 e Lu et al. 2014). Isto é devido à competição pela excreção renal entre corpos cetônicos e ácido úrico. Claramente, esse aumento no ácido úrico não impede que esses mecanismos de oxidação de ácidos graxos se tornem dominantes e permite um estado de cetose que é crítico para a sobrevivência durante o jejum e a restrição de carboidratos.
Portanto, sugiro que o ácido úrico seja culpado na síndrome metabólica apenas por associação, como subproduto e amplificador, mas não como causa raiz das vias dominantes da AMP desaminase. Como a síndrome metabólica é extremamente prevalente, espera-se que a hiperuricemia associada a ela sobrecarregue os dados que mostrem qualquer vantagem que possa existir pelo aumento do ácido úrico na sua ausência. Pode ser por esse motivo que hipóteses anteriores, como aumento da longevidade ou desempenho intelectual, não foram suportadas nas análises de dados. Isso seria corroborado ainda mais se, quando a síndrome metabólica for ajustada, não virmos nenhuma desvantagem, ou talvez até uma vantagem na mortalidade por todas as causas ou na saúde do cérebro com níveis mais altos de ácido úrico. Esse último vínculo foi encontrado em pelo menos um estudo (Euser et al. 2009), em que o ajuste para fatores de risco cardiovascular (por exemplo, marcadores da síndrome metabólica) revelou uma pequena associação positiva entre ácido úrico e função cognitiva.
Observe que uma refutação de uma relação causal necessária entre alto teor de ácido úrico e acúmulo de gordura não refutaria a hipótese do gene Thrifty (Pseudo), porque o efeito de engorda da frutose não depende dela e pode até permanecer um fator causal no processo contexto de alta ingestão de frutose. Ou seja, a perda de uricase ainda pode ser o pseudogene econômico, amplificando o efeito de engorda da frutose, mesmo que o ácido úrico não cause síndrome metabólica quando a ingestão de carboidratos e a frutose em particular são baixas. Uma dissociação desses contextos teria, no entanto, implicações para a adequação do tratamento da hiperuricemia quando a síndrome metabólica não está presente e na avaliação da segurança de terapias que aumentam o ácido úrico sem induzir a síndrome metabólica.
Finalmente, dado que o ácido úrico compete com os corpos cetônicos pela excreção nos rins, outra hipótese é sugerida. Isto é, que níveis mais altos de ácido úrico na linha de base podem ser vantajosos na elevação dos níveis de beta-hidroxibutirato mais alta e mais rapidamente durante a ceto-adaptação. Curiosamente, as aves migratórias fazem uso extensivo da cetogênese em seus voos longos e em jejum (Guglielmo 2010) e também não possuem uricase (Johnson et al. 2010). A rápida adaptação à cetose em condições de baixa glicose pode ter sido particularmente vantajosa para os primeiros homininos, devido ao seu cérebro relativamente grande. Um ácido úrico mais alto também pode explicar por que os seres humanos são capazes de atingir níveis mais altos de cetose e mais rápido do que a maioria das outras espécies que estudamos (O'Hearn 2018).
Fonte: http://bit.ly/394Jsz9
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