A vitamina D e os resultados de saúde

Não há muito tempo, a vitamina D estava voando alto. Além de seu papel na homeostase do cálcio e na saúde óssea, estudos em animais associaram a deficiência de vitamina D a inúmeras doenças crônicas, incluindo hipertensão, diabetes, autoimunidade e malignidade. (1) Corroborando estudos observacionais humanos relataram associações entre deficiência de vitamina D e aumento dos riscos de hipertensão, diabetes, doenças cardiovasculares, autoimunidade e câncer. (2) A imprensa leiga apreendida neste coro de estudos observacionais, proliferou o teste dos níveis séricos de 25-hidroxivitamina D e a suplementação com colecalciferol (vitamina D 3) e ergocalciferol (vitamina D 2) aumentou substancialmente. (3)

Depois vieram os ensaios clínicos randomizados.

Vários estudos falharam em demonstrar benefícios significativos da suplementação de vitamina D. Por exemplo, a suplementação de vitamina D, comparada com o placebo, falhou em reduzir a pressão arterial sistólica em pacientes com pré-hipertensão e hipertensão estágio 1. (4) A dose oral mensal elevada de vitamina D 3, em comparação com o placebo, não reduziu o risco de doença cardiovascular ou morte incidente. (5) No estudo Vitamina D e Diabetes Tipo 2 (D2d), a suplementação de vitamina D, comparada com o placebo, não reduziu o risco de diabetes tipo 2 incidente em pacientes com pré-diabetes. (6)

O maior teste de vitamina D foi o teste de vitamina D e Omega-3 (VITAL), um estudo clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com 25.871 participantes. (7) Usando um planejamento fatorial 2 × 2, o VITAL testou se a suplementação com colecalciferol, 2.000 UI / d e ácidos graxos ômega-3 eicosapentaenoico e ácido docosahexaenoico, 1 g / d, reduziria o risco de câncer e o resultado cardiovascular composto de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte cardiovascular em comparação com placebo. Durante um acompanhamento médio de 5,3 anos, nem a suplementação de vitamina D nem a suplementação de ácidos graxos ômega-3 foram significativamente melhores que o placebo.

Nesta edição do JAMA, de Boer et al relatam os resultados do estudo VITAL-DKD, um estudo secundário secundário pré-especificado que envolveu 1.312 participantes no estudo VITAL que tinham diabetes tipo 2 e concordaram em passar por testes adicionais da função renal e urinária. excreção de albumina no início e 2 e 5 anos após a randomização. (8) Os autores testaram a hipótese de que a suplementação com colecalciferol e ácidos graxos ômega-3 reduziria a taxa de declínio funcional dos rins no diabetes tipo 2, que é a principal causa de doença renal em estágio terminal (DRCT) no mundo desenvolvido. O desfecho primário foi a alteração na taxa estimada de filtração glomerular (TFGe) da linha de base para o ano 5. Os desfechos secundários pré-especificados incluíram tempo até o resultado composto de redução de 40% na TFGe ou DRGE ou morte e alteração na albuminúria da linha de base para o ano 5.

No início do estudo, a TFGe média foi de 85,8 mL / min / 1,73 m 2, 16% dos participantes apresentaram TFGe menor que 60 mL / min / 1,73 m 2 e 9% apresentaram microalbuminúria maior que 30 mg / g de creatinina. O nível médio de 25-hidroxivitamina D foi de 29,7 ng / mL, e 50% dos participantes do estudo apresentaram níveis de 25-hidroxivitamina D inferiores a 30 ng / mL; apenas 16% apresentaram níveis inferiores a 20 ng / mL, o que é considerado inadequado. A adesão autorreferida às intervenções foi excelente e corroborada por diferenças substanciais nos níveis séricos de 25-hidroxivitamina D e ácidos graxos ômega-3 entre os grupos intervenção e placebo no ano 2.

No ano 5, a TFGe média havia caído para 73,5 mL / min / 1,73 m 2. Apesar desta perda substancial de TFGe, não houve diferenças significativas no declínio da TFGe entre os grupos vitamina D e placebo ou entre os grupos ácidos graxos ômega-3 e placebo. A mudança média na TFGe da linha de base para o ano 5 foi de –12,3 mL / min / 1,73 m 2 no grupo da vitamina D 3 versus –13,1 mL / min / 1,73 m 2 no grupo do placebo (diferença, 0,9 [IC 95%, –0,7 para 2,5] mL / min / 1,73 m 2) e –12,2 mL / min / 1,73 m 2 no grupo de ácidos graxos ômega-3 vs –13,1 mL / min / 1,73 m 2 no grupo placebo (diferença, 0,9 [95% CI, –0,7 a 2,6] mL / min / 1,73 m 2), sem interação significativa entre as 2 intervenções.

Da mesma forma, não houve efeitos benéficos da suplementação de vitamina D ou ácidos graxos ômega-3 na albuminúria e não houve diferenças entre os grupos no resultado secundário composto, que ocorreu em 164 pacientes. Além disso, não foram observadas diferenças em uma série de análises post hoc e de sensibilidade, e não houve associação entre alterações longitudinais nos níveis de 25-hidroxivitamina D e alterações concomitantes na TFGe. Em resumo, o VITAL-DKD foi um estudo bem planejado, bem executado e com uma mensagem principal definitiva: em pacientes com diabetes tipo 2, a suplementação de rotina com vitamina D ou ácidos graxos ômega-3 não tem papel na prevenção primária de doença renal crônica incidente (DRC) ou retardo na perda de TFGe.

A vitamina D é essencial para a absorção gastrointestinal de cálcio. Em indivíduos saudáveis, a deficiência de vitamina D compromete a homeostase do cálcio e estimula aumentos secundários no hormônio da paratireoide. Essa forma de hiperparatireoidismo secundário mitiga a hipocalcemia, aumentando a conversão renal de reservas de 25-hidroxivitamina D para a forma hormonal ativada, 1,25-di-hidroxivitamina D, mas pode contribuir para a perda óssea induzida pelo excesso crônico de hormônio da paratireoide. Esta é a base fisiológica para a justificativa estabelecida para preservar a suficiência de vitamina D: manter a homeostase normal do cálcio para proteger a saúde esquelética.

Em pacientes com DRC, no entanto, a fisiopatologia é mais complexa. Pacientes com DRC são pelo menos tão suscetíveis quanto indivíduos sem DRC à deficiência típica de vitamina D, marcada por baixos níveis de 25-hidroxivitamina D, mas também manifestam um "segundo golpe", um excesso secundário do fator de crescimento de fibroblastos 23, que inibe a ativação de 25-hidroxivitamina D a 1,25-di-hidroxivitamina D (e acelera sua degradação), independentemente dos estoques de 25-hidroxivitamina D. Como na população em geral, estudos observacionais sugeriram que as deficiências de 25-hidroxivitamina D e 1,25-di-hidroxivitamina D estavam associadas à mortalidade e outros desfechos adversos em pacientes com DRC e DRC. (9) Estudos farmacoepidemiológicos que relataram associações entre tratamento com formas ativadas de vitamina D e melhora da sobrevida na DRCT aumentaram o entusiasmo pela reposição de 25-hidroxivitamina D e 1,25-di-hidroxivitamina D em pacientes com DRC e DRC. (10)

Depois vieram os ensaios clínicos randomizados.

Um estudo randomizado controlado por placebo (coincidentemente também chamado VITAL; n = 281 pacientes) sugeriu efeitos antiproteinúricos modestos do paricalcitol analógico de vitamina D ativado quando adicionado a bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e DRC. (11) Outros estudos randomizados controlados por placebo (intervalo, 60-227 pacientes) não encontraram efeitos benéficos do paricalcitol na estrutura e função do ventrículo esquerdo em pacientes com DRC não dependente de diálise. (12), (13) Na DRCT, um ensaio clínico controlado por placebo não relatou benefício de outra forma ativada de vitamina D nos resultados cardiovasculares em 976 pacientes japoneses sem hiperparatireoidismo secundário. (14) Embora nenhum estudo clínico bem testado tenha testado se a vitamina D 2 ou D 3, a 25-hidroxivitamina D exógena ou a 1,25-di-hidroxivitamina D ou seus análogos podem retardar a progressão da DRC para ESKD, a totalidade dos dados publicados oferece pouco suporte para benefícios independentes do hormônio paratireoide, na correção de deficiências no eixo da vitamina D em pacientes ao longo do espectro da DRC. Além disso, nenhum ensaio clínico investigou se as estratégias de reposição de vitamina D amplamente utilizadas pelos nefrologistas para tratar especificamente o hiperparatireoidismo secundário reduzem o risco de fratura ou melhoram outros resultados clínicos em pacientes com DRC e DRC.

O estudo VITAL-DKD relatado nesta edição do JAMA 8 e o estudo D2d recentemente relatado 6 fornecem evidências sólidas em nível de ensaio clínico contra efeitos significativos de proteção renal da suplementação rotineira de vitamina D3 na grande maioria dos pacientes com pré-diabetes ou diabetes tipo 2 estabelecida, mas não impede completamente a investigação futura de resultados de vitamina D e DRC. A população do estudo VITAL-DKD apresentava níveis médios quase normais de 25-hidroxivitamina D no início do estudo, deixando em aberto a questão de saber se os resultados teriam sido diferentes se o recrutamento tivesse sido restrito a pacientes com deficiência moderada ou grave de vitamina D. A análise post hoc do subgrupo de pacientes com níveis basais baixos de 25-hidroxivitamina D (<20 e 20-30 ng / mL) sugeriu benefícios não significativos da suplementação de vitamina D, aumentando a possibilidade de realizar um estudo novo e suficientemente potente, restrito a essa subpopulação. No entanto, dados os benefícios conhecidos da vitamina D na saúde esquelética, seria eticamente desafiador randomizar pacientes com deficiência de vitamina D para receber placebo durante o período necessário para avaliar os efeitos nos resultados da DRC. Outra questão em aberto é se a suplementação de vitamina D pode ser benéfica para pacientes com DRC mais avançada ou com albuminúria mais grave no início do estudo. Sem certeza sobre a abordagem ideal para o tratamento da vitamina D na DRC avançada, um estudo randomizado que comparou o colecalciferol, a 25-hidroxivitamina D exógena e um análogo ativado da vitamina D versus placebo poderia definitivamente estabelecer várias questões remanescentes na área.

Enquanto isso, contrastar os resultados do VITAL-DKD e seus estudos anteriores sobre vitamina D com o impressionante corpo de pesquisas epidemiológicas que implicaram a deficiência de vitamina D em vários resultados adversos à saúde oferece uma lição gritante sobre o abismo entre associação e causação. Agora parece seguro concluir que muitas associações epidemiológicas anteriores entre a deficiência de vitamina D e os resultados adversos à saúde foram motivadas por confusão residual não medida ou causalidade reversa. Para muitas das condições crônicas previamente mapeadas para a deficiência de vitamina D, seus estágios pré-clínicos provavelmente contribuíram para a deficiência de vitamina D que subsequentemente "previu" o início de uma doença clínica evidente em estudos observacionais, em vez de vice-versa. Por exemplo, a diminuição da atividade física devido a doenças pode reduzir a produção de vitamina D mediada pela luz solar. (15)

Fonte: http://bit.ly/36PSgIs